吳培麗 蔡思清* 李毅中 黃雪清 黃順發(fā) 顏麗笙 鄭劍鋒

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，福建 泉州 3620002.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000

乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥在中老年女性中較為常見。采用手術(shù)、放療、化療和激素治療等多學(xué)科方法相結(jié)合顯著改善了乳腺癌的預(yù)后，減少乳腺癌的復(fù)發(fā)或死亡[1]。在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌診斷后的平均5年生存率為61%，發(fā)展中國家為57%，發(fā)達(dá)國家為73%[2]。據(jù)估計，全世界約有2億的婦女患有骨質(zhì)疏松癥[3]。腫瘤和治療是引起骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率增加的重要危險因素[4]。研究表明[5]，抗骨質(zhì)疏松治療能夠減低乳腺癌的復(fù)發(fā)率和特異性死亡的風(fēng)險。因此，研究影響治療后乳腺癌患者骨密度減低的因素，及時通過生活方式干預(yù)和藥物治療來預(yù)防治療性骨丟失及維持骨的完整性是非常重要的。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2019年6月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的147例治療后并已絕經(jīng)的乳腺癌患者完整臨床資料，包括年齡(歲)、體重(kg)、身高(cm)、乳腺癌病史、絕經(jīng)年限(年)、術(shù)后時間(年)、治療(手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、放療)、病理資料等。患者年齡30～71歲，平均53.84歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)15.22～33.2 kg/m2，平均23.21 kg/m2；絕經(jīng)年限0～24年，平均6.3年，術(shù)后時間0～6年，平均2.4年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)所有患者經(jīng)病理確診并行免疫組化檢測；(2)所有患者檢查結(jié)果均為手術(shù)后、化療后檢查時的骨密度(bone mineral density，BMD)結(jié)果；(3)絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)按照NCCN乳腺癌治療指南的規(guī)定[6]，判斷為絕經(jīng)后患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)長期服用激素、維生素D、鈣劑等藥物的患者；(2)患有骨代謝相關(guān)疾病、糖尿病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨轉(zhuǎn)移、免疫性疾病等疾病的患者。

1.4 研究方法

所有受試者均接受ER、PR、HER-2、免疫組織化學(xué)(IHC)法檢測，免疫組織化學(xué)檢測采用SP染色法，染色后ER、PR陽性表達(dá)為≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色，IHC3+判斷為HER-2陽性，IHC0和IHC 1+則判斷為HER-2陰性。IHC 2+者需進(jìn)一步應(yīng)用原位雜交的方法進(jìn)行HER-2 基因擴(kuò)增狀態(tài)檢測。

BMD測量采用 Hologic Discovery 雙能X線骨密度儀，記錄研究對象的腰椎(L1～4)、股骨頸、全髖的BMD，單位為g/cm2。所有患者的腰椎、股骨頸及全髖BMD均由專業(yè)技術(shù)人員來操作，得出各部位的結(jié)果用T值表示。根據(jù)WHO對骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常：T值≥-1.0；低骨量：-2.5

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療后乳腺癌患者的基本情況及骨密度減低情況

本研究中所有研究對象的基本資料見表1。治療后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松患病率為40.8%，低骨量患病率為42.9%。比較骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組的年齡、絕經(jīng)年限、BMI(表2、表3)，骨質(zhì)疏松組的年齡、絕經(jīng)年限明顯高于非骨質(zhì)疏松組，BMI明顯低于非骨質(zhì)疏松組，P均<0.05。

表1 患者的基本資料Table 1 Basic information of the patients

表2 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組的一般情況比較Table 2 Comparison of general data between OP group and non-OP group

表3 不同年齡組的骨密度情況比較Table 3 Comparison of bone mineral density in different age groups

2.2 分析治療后乳腺癌患者的骨密度影響因素

2.2.1單因素分析：對治療后乳腺癌患者的年齡、BMI、絕經(jīng)年限、治療(化療、內(nèi)分泌治療)、術(shù)后時間、乳腺癌受體不同表達(dá)(ER、PR、HER-2)進(jìn)行單因素分析(表4、表5)。對腰椎T值進(jìn)行分析，年齡、BMI、絕經(jīng)年限、術(shù)后時間、治療方式在T≥-1、T≤-2.5組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，BMI、術(shù)后時間、治療方式在T≥-1、-2.5

表4 對影響腰椎骨密度的因素進(jìn)行單因素分析Table 4 Univariate analysis of factors affecting bone mineral density of the lumbar spine

表5 對影響股骨頸骨密度的因素進(jìn)行單因素分析Table 5 Univariate analysis of factors affecting bone mineral density of the femoral neck

2.2.2多因素分析：患者BMI、年齡、術(shù)后時間、治療方式在腰椎T≥-1、T≤-2.5組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。將這幾個因素引入Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)術(shù)后時間及年齡是影響骨密度減低的主要危險因素，BMI是骨密度減低的保護(hù)因素，術(shù)后時間>2年發(fā)生腰椎T≤-2.5的風(fēng)險增大5.12倍；隨著年齡的增加，發(fā)生腰椎T≤-2.5的風(fēng)險增大。見表6。

表6 影響腰椎骨密度減低多因素分析結(jié)果Table 6 Multi-factor analysis results affecting the reduction of bone mineral density of the lumbar spine

2.3 比較腰椎、股骨頸在不同術(shù)后時間的骨密度

對不同術(shù)后時間的腰椎、股骨頸骨密度進(jìn)行比較，隨著術(shù)后時間的延長，骨密度減低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 不同治療時間腰椎、股骨頸骨密度比較(P<0.05)Fig.1 Comparison of bone mineral density between the lumbar vertebrae and the femur after different treatment time(P<0.05)

3 討論

本研究結(jié)果顯示乳腺癌治療后患者的骨質(zhì)疏松患病率達(dá)40.8%，其中40～50歲、50～60歲、60歲以上患者的骨質(zhì)疏松患病率分別為39.5%、37.7%、51.3%。據(jù)2018年中國居民骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查示[7]，40～50歲、50歲以上、65歲以上女性骨質(zhì)疏松患病率分別為4.3%、32.1%、51.6%，與此次研究結(jié)果是一致的。隨著年齡的增長骨質(zhì)疏松患病率逐漸上升，但是治療后的乳腺癌患者具有更高的骨質(zhì)疏松患病率，特別是40～50歲的女性，其影響因素除了年齡、BMI、絕經(jīng)年限等，還包括乳腺癌的相關(guān)治療(手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、放療)、乳腺癌受體不同表達(dá)(ER、PR、HER-2)及術(shù)后時間。

此次研究分析了不同部位(腰椎、股骨頸)的T值，結(jié)果顯示腰椎T≤-2.5為54例，占36.7%，股骨頸T≤-2.5為25例，占17%，腰椎骨丟失比股骨頸更明顯，這與其他的研究結(jié)果是一致的[8]。腰椎的骨小梁比例高于股骨頸，骨小梁在代謝上比皮質(zhì)骨更活躍，腰椎可能對癌癥治療引起的骨丟失更加敏感[9]。

通常人們認(rèn)為雌激素是BMD與乳腺癌之間的關(guān)鍵，源于它在調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換中的作用及其對乳腺癌細(xì)胞的作用。絕經(jīng)后發(fā)生的生理雌激素剝奪破壞了破骨細(xì)胞-成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)了骨密度的丟失，從而增加骨質(zhì)疏松和脆性骨折的風(fēng)險[10]，這與本次研究中絕經(jīng)年限對骨質(zhì)疏松的影響結(jié)果是一致的。本研究中術(shù)后時間>2年發(fā)生腰椎T≤-2.5的風(fēng)險增大5.12倍，年齡<40歲及40～50歲的骨質(zhì)疏松癥的患病率分別約27.2%和39.5%，明顯高于2018年中國居民骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[7]?？赡芘c乳腺癌的相關(guān)治療引起骨丟失有關(guān)，最常見的原因是化療[8,11]。乳腺癌輔助化療加速了絕經(jīng)前婦女因卵巢早衰和絕經(jīng)后婦女雌激素水平的下降，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加[12]。40歲的乳腺癌患者比年輕女性更容易在化療后閉經(jīng)，在化療后2～5年骨質(zhì)持續(xù)丟失[13]。研究表明[14]，97.4%接受蒽環(huán)類抗生素治療的局部晚期乳腺癌患者存在維生素D不足或缺乏。乳腺癌相關(guān)性骨丟失的另一個重要原因是使用芳香酶抑制劑(AIs)，研究表明[15-17]，AIs能夠阻止雌激素的產(chǎn)生，從而增加破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)破壞，顯著增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，與生理絕經(jīng)后BMD損失相比，骨質(zhì)流失增加2～4倍。本次研究中同時接受化療與內(nèi)分泌治療的患者，骨質(zhì)疏松的患病率高于單純化療組，說明內(nèi)分泌治療與化療在導(dǎo)致骨密度減低上具有疊加作用，能夠增加患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。

雌激素與雌激素受體結(jié)合后通過多種作用機(jī)制，促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成、抑制破骨細(xì)胞的骨吸收[18]。骨骼中存在孕激素受體(PR)，孕激素直接作用于成骨細(xì)胞，使骨吸收與骨形成保持平衡。本研究對乳腺癌受體不同表達(dá)(ER、PR、HER-2)與骨密度的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示ER、PR及HER-2的陽性表達(dá)與骨密度的減低比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。首先可能與病例數(shù)過少、乳腺癌的相關(guān)治療的疊加作用有關(guān)。其次，這些陽性受體的表達(dá)本身對骨密度沒有影響，而是因為陽性受體的不同表達(dá)，采取的治療方法不同，而引起骨密度的改變。這也從側(cè)面說明了術(shù)后化療后的乳腺癌患者不管乳腺癌受體(ER、PR、HER-2)是否陽性表達(dá)，都應(yīng)當(dāng)早期進(jìn)行骨密度的檢查及早期進(jìn)行干預(yù)治療。研究表明[19]，雙膦酸鹽的輔助治療不僅可以降低骨質(zhì)流失的風(fēng)險，還可以降低乳腺癌的骨復(fù)發(fā)率和提高乳腺癌的存活率。

本研究同時存在著一些局限性。首先，本研究病例大多數(shù)來自住院病人，大多數(shù)患者是在出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的一些癥狀時進(jìn)行的骨密度檢查，因此該研究的骨質(zhì)疏松率可能高于實際情況。其次，本研究是一項回顧性研究，缺乏乳腺癌患者治療前的骨密度情況。今后將在此次研究的基礎(chǔ)上增加治療前、治療后BMD、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、相關(guān)信號通道指標(biāo)的檢測，進(jìn)一步明確相關(guān)機(jī)制。

綜上，術(shù)后化療后的乳腺癌患者具有高骨質(zhì)疏松患病率(40.8%)，其影響因素與年齡、術(shù)后時間、化療+內(nèi)分泌治療具有相關(guān)性，與乳腺癌受體不同表達(dá)(ER、PR、HER-2)比較無顯著性差異。因此對于治療后的乳腺癌患者，應(yīng)定期監(jiān)測骨密度以促進(jìn)早期治療骨量減少和骨質(zhì)疏松癥，提高治療后乳腺癌患者的生活質(zhì)量和生存率。