袁連方，柳麗麗，馮毅

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）具有較強(qiáng)的傳染性，尤其患者在感染早期可以沒(méi)有任何臨床癥狀或僅有發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等不典型輕癥，但仍具有較強(qiáng)的傳染性［1］。現(xiàn)將筆者在援鄂期間收治的1 例感染早期僅表現(xiàn)為發(fā)熱等不典型癥狀、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯異常的患者的診治過(guò)程做一歸納總結(jié)，以期為臨床提供參考。

1 病例報(bào)告

患者 男，35歲。主因反復(fù)發(fā)熱9 d，加重伴喘息1 d，于2020 年2 月1 日收入武漢鋼鐵第二職工醫(yī)院感染隔離病房?；颊咦?020 年1 月23 日起無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.5 ℃，無(wú)咳嗽、咳痰、胸悶、乏力等癥狀，自行居家隔離，口服藍(lán)芩口服液、連花清瘟膠囊、奧司他韋膠囊治療（具體用藥劑量不詳）。1 月27 日體溫?zé)o明顯好轉(zhuǎn)，至發(fā)熱門診就診。查血常規(guī)和胸部CT，并進(jìn)行咽拭子新型冠狀病毒（SARSCoV-2）核酸檢測(cè)，血常規(guī)、胸部CT（圖1A）均未見(jiàn)明顯異常，咽拭子結(jié)果示SARS-CoV-2核酸陰性，甲、乙流感病毒陰性，遂按普通感冒進(jìn)行居家隔離，加用復(fù)方氨酚烷胺片對(duì)癥治療。2月1日患者體溫仍然間斷波動(dòng)，伴少量咳痰，并有輕度腹瀉，于發(fā)熱門診再次就診，完善相關(guān)檢查，綜合考慮符合新冠肺炎第4版臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（當(dāng)時(shí)最新版本）疑似病例，遂收入院。該患者為湖北武漢市人，長(zhǎng)居武漢，周圍多位親屬及同事此前被診斷為COVID-19，正接受治療?；颊呒韧w健，無(wú)心肺功能異常及呼吸道疾病史，無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病病史，無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。否認(rèn)吸煙、酗酒史。入院查體：體溫38.6 ℃，脈搏92 次/min，呼 吸20 次/min，血 壓125/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。咽部略紅，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音稍粗，無(wú)明顯干濕啰音，心律齊，心率108次/min，其他系統(tǒng)查體均無(wú)明顯陽(yáng)性體征。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）4.72×109/L，中性粒細(xì)胞（NEU）絕對(duì)值2.86×109/L，NEU 比值0.606，淋巴細(xì)胞（LYM）絕對(duì)值1.43×109/L，LYM 比值0.302，血小板（PLT）85×109/L；胸部CT示雙肺多發(fā)感染性病變（圖1B）。入院診斷“可疑新型冠狀病毒肺炎”。進(jìn)一步血生化、血凝五項(xiàng)、D-二聚體、降鈣素原檢測(cè)，均未見(jiàn)明顯異常，并再次復(fù)查咽拭子仍呈SARS-CoV-2核酸陰性?；颊呷朐汉笕杂谐掷m(xù)發(fā)熱，入院當(dāng)天體溫最高39.1 ℃，無(wú)明顯寒戰(zhàn)，伴胸悶、憋氣，有少量咳痰，給予鹽酸阿比多爾片（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司）1 次0.2 g，1日3次，連花清瘟膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司）1次4粒，1日3次抗病毒，鹽酸氨溴索片（勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司）1 次30 mg，1 日3 次化痰及鼻導(dǎo)管吸氧支持等治療。2月6日，患者仍發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃，胸悶，憋氣癥狀已基本消失，復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.33×109/L，NEU 6.69×109/L，NEU比值0.803，LYM 1.00×109/L，LYM比值0.119，PLT 127×109/L；給予莫西沙星片（拜耳藥業(yè)保健有限公司）1 次0.4 g，每日1次抗感染，繼續(xù)給予鹽酸阿比多爾片及連花清瘟膠囊治療，方案同前。2月9日，患者體溫已降至正常，無(wú)胸悶、憋氣，無(wú)咳嗽、咳痰，再次復(fù)查咽拭子回報(bào)陽(yáng)性，繼續(xù)給予抗病毒等治療。至2 月14 日患者連續(xù)5 d 無(wú)發(fā)熱，未出現(xiàn)明顯咳嗽、咳痰、胸悶、腹瀉等不適癥狀，停用口服藥物治療。2月15日患者復(fù)查咽拭子回報(bào)陰性，胸部CT示左肺上葉少量斑片影，較前明顯好轉(zhuǎn)（圖1C）。2月17日再次復(fù)查咽拭子仍回報(bào)陰性，復(fù)查CT正常（圖1D），發(fā)熱等臨床癥狀完全消失，無(wú)明顯不適表現(xiàn)，符合出院標(biāo)準(zhǔn)，于2020年2月18日出院，進(jìn)入居家隔離觀察階段。

2 討論

截至執(zhí)筆時(shí)我國(guó)COVID-19診療方案也已經(jīng)更新至第六版，對(duì)于COVID-19 的診斷除流行病學(xué)史和病原學(xué)依據(jù)，還需要臨床表現(xiàn)必須符合以下3 項(xiàng)中至少2 項(xiàng)：發(fā)熱或呼吸道癥狀、肺炎影像學(xué)特征、白細(xì)胞總數(shù)正常或減少及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

Fig.1 Chest CT manifestations at different clinical stages圖1 不同臨床階段的胸部CT表現(xiàn)

筆者臨床工作中所見(jiàn)病例多符合此診斷標(biāo)準(zhǔn)，但本例在疾病早期首次就診時(shí)血常規(guī)、胸部CT、核酸檢測(cè)結(jié)果均正常，僅表現(xiàn)出不典型的呼吸道癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，胸部CT 及血常規(guī)、核酸檢測(cè)結(jié)果才逐漸符合COVID-19 確診依據(jù)。目前，根據(jù)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）所見(jiàn)傳染源主要為COVID-19 患者及SARS-CoV-2 攜帶者，該病主要經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播，相對(duì)封閉環(huán)境下高濃度氣溶膠的長(zhǎng)時(shí)間暴露也存在傳播可能性，甚至無(wú)癥狀感染者亦可成為傳染源，對(duì)于病例的確診和排除最主要的依據(jù)為SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)結(jié)果。本例患者早期就診時(shí)不符合COVID-19 確診標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際已經(jīng)感染新型冠狀病毒，具有一定的傳染性。核酸檢測(cè)出現(xiàn)假陰性可能有如下原因：（1）試劑廠家進(jìn)行大規(guī)模臨床驗(yàn)證、對(duì)比和性能確認(rèn)受到一定程度制約，導(dǎo)致核酸檢測(cè)試劑質(zhì)量略有差別。（2）對(duì)該病毒的認(rèn)知不足導(dǎo)致變異后無(wú)法檢測(cè)出。（3）臨床采樣時(shí)間和部位的選擇導(dǎo)致的誤差。（4）病毒載量過(guò)低或樣本運(yùn)輸和保存過(guò)程中溫度等條件對(duì)樣本的影響。（5）不同實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范、質(zhì)量控制和結(jié)果判讀水平差異等［2］。臨床確實(shí)也會(huì)發(fā)現(xiàn)多次核酸檢測(cè)陰性后轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，甚至?xí)谢颊吆怂彡幮猿鲈汉髲?fù)測(cè)為陽(yáng)性的情況。因此，WHO 2019 新型冠狀病毒感染疑似人員實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南推薦的核酸檢測(cè)標(biāo)本采集方法為首選同時(shí)采集上呼吸道標(biāo)本（鼻咽和口咽）和下呼吸道標(biāo)本（咳痰、氣管吸出物或支氣管肺泡灌洗液）；在下呼吸道標(biāo)本易于獲得時(shí)（如機(jī)械通氣），可僅收集下呼吸道標(biāo)本［2］。

本病例提醒臨床醫(yī)生，如有明確密切接觸史及發(fā)熱或呼吸道癥狀患者，即使早期血常規(guī)、胸部CT、核酸檢測(cè)結(jié)果均正常，仍要加強(qiáng)健康教育、做好有效的隔離觀察，并要復(fù)查上述相關(guān)檢查，綜合考慮以上檢查結(jié)果的同時(shí)應(yīng)格外注意核酸檢測(cè)標(biāo)本采集的部位、方法及質(zhì)量。如果確實(shí)具有臨床難以鑒別的癥狀表現(xiàn)，又有非常明確的感染患者密切接觸史時(shí)，可以考慮多部位多次采樣進(jìn)行核酸檢測(cè)，如進(jìn)行支氣管鏡肺泡灌洗液等下呼吸道標(biāo)本的核酸檢測(cè)，或采集鼻咽部、下呼吸道、糞便等多部位標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，從而提高早期診斷率。出院或解除隔離前要綜合考慮各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，嚴(yán)格按照新型冠狀病毒肺炎診療方案最新出院標(biāo)準(zhǔn)，部分患者可以適當(dāng)提高出院標(biāo)準(zhǔn)，增加核酸檢測(cè)陰性的連續(xù)次數(shù)，使得提高治愈率的同時(shí)減低復(fù)陽(yáng)率，最大可能地防止疫情進(jìn)一步傳播。

阿比多爾是一種具有免疫增強(qiáng)作用的廣譜非核苷類抗病毒藥物，可抑制病毒包膜血凝素酶,阻止病毒感染人體細(xì)胞；還可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自身釋放干擾素調(diào)節(jié)免疫，繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用。體內(nèi)外研究均已證實(shí)阿比多爾對(duì)多種有包膜及無(wú)包膜病毒有一定程度的抑制作用［4-6］。SARS-CoV-2 屬于β 屬的新型冠狀病毒，有包膜。研究顯示阿比多爾體外條件下能夠抑制SARS-CoV-2 的活性及復(fù)制［7］。連花清瘟以連翹和金銀花為君藥，可清瘟解毒［8-9］。第六版診療方案也將連花清瘟列入中醫(yī)治療推薦的中成藥，部分研究顯示其可改善COVID-19癥狀［3］。

目前全球關(guān)于COVID-19的相關(guān)研究日漸增多，但主要為對(duì)疾病特點(diǎn)及病毒的研究，治療仍以對(duì)癥治療為主，尚無(wú)經(jīng)臨床研究充分驗(yàn)證的特效抗病毒治療方案［10-12］。關(guān)于使用鹽酸阿比多爾片聯(lián)合連花清瘟膠囊中西藥結(jié)合抗病毒治療該病還有待今后的臨床觀察研究。此外，患者年齡、自身自愈能力、病情嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)早期診斷能力、救治能力等均對(duì)患者轉(zhuǎn)歸有一定的影響，且該病目前尚缺少長(zhǎng)期、大樣本的臨床療效觀察，因此在治療過(guò)程中應(yīng)綜合考慮上述因素，制定合理化、個(gè)體化的治療方案。