鮑丙溪，劉健，忻凌，龍琰，孫廣翰，張穎

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230038)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨損害為主，并累及整個(gè)關(guān)節(jié)組織的最常見的關(guān)節(jié)疾病，最終發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、斷裂、潰瘍及整個(gè)關(guān)節(jié)面的損害；表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、肥大及活動(dòng)受限。本病好發(fā)于老年人，又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎及肥大性關(guān)節(jié)炎[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，OA患者易伴隨其他疾病發(fā)生[3-4]，其中以心血管及呼吸系統(tǒng)疾病為主。同型半胱氨酸(Hcy)是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立因素，本文通過對(duì)1 430例骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy異常與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間相關(guān)性、危險(xiǎn)因素及關(guān)聯(lián)性的研究，為判斷Hcy對(duì)OA患者預(yù)后影響提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2018年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院骨關(guān)節(jié)炎合并Hcy異常的患者資料1 430份。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) OA診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷按照2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[4]；中醫(yī)診斷按照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療標(biāo)準(zhǔn)》[5]；Hcy正常值參考范圍0～15 μmol/L。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘 Hcy異常值設(shè)為T，正常值設(shè)為F。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：免疫、炎癥及代謝指標(biāo)為正常值或降低取值為F，異常取值為T。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為30%。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 共納入骨關(guān)節(jié)炎合并Hcy異?；颊? 430例，其中男315例(22.02%)，女1 115例(77.98%)；年齡范圍43～91歲，年齡57(49,67)歲；住院時(shí)間12.024(8.251,17.222)d。

2.2 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy變化情況 1 430例患者中，Hcy異常的患者有281例(19.65%)，正常的有1 149例(80.35%)。

2.3 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析 Hcy與TC呈負(fù)相關(guān)；Hcy與α1-AGP、hs-CRP、Cr以及BUN呈正相關(guān)。見表1。

表1 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)logistics回歸分析 將Hcy設(shè)為因變量(D)，其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)設(shè)為協(xié)變量(C)，包括HDL-C，LDL-C，TC，TG,α1-AGP，lgA，lgG，lgM，補(bǔ)體C3，補(bǔ)體C4，ESR，hs-CRP，ALT，AST，Cr，BUN。指標(biāo)正常范圍設(shè)為0，異常范圍設(shè)為1，所有因素同時(shí)引入二元logistic回歸模型。二元logistic回歸分析表明，α1-AGP、Cr、BUN均為Hcy的危險(xiǎn)因素，以上OR值均>1。見表2。

表2 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)logistics回歸分析

2.5 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定前項(xiàng)為Hcy，后項(xiàng)為免疫、炎癥、代謝指標(biāo)(HDL-C，LDL-C，TC，TG,α1-AGP，lgA，lgG，lgM，補(bǔ)體C3，補(bǔ)體C4，ESR，hs-CRP，ALT，AST，Cr，BUN)，設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為30%。經(jīng)Aprior模塊分析，Hcy值的上升與Cr和ESR的上升有關(guān)、與HDL-C的下降有關(guān)，以上關(guān)聯(lián)規(guī)則提升度均>1。見表3。

表3 骨關(guān)節(jié)炎患者Hcy與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

OA的發(fā)病是一種累及整個(gè)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的疾病過程，包括軟骨、滑膜、軟骨下骨、韌帶以及關(guān)節(jié)周圍肌肉[5]。由多種致病因素包括全身(如遺傳背景)和局部(如生物力學(xué)和生物化學(xué)因素所介導(dǎo)的)共同作用下，逐漸形成的具有典型形態(tài)學(xué)改變和臨床特征的一組疾病狀態(tài)。OA的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚[6]。臨床上主要癥狀包括慢性疼痛，關(guān)節(jié)不穩(wěn)，僵硬，關(guān)節(jié)畸形和影像學(xué)關(guān)節(jié)間隙變窄。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活方式以及工作形式都有了很大的變化，發(fā)病的群體向青壯年轉(zhuǎn)變，同時(shí)發(fā)病率也在增高。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究檢測(cè)到膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)存在高濃度的IL-6，在正常細(xì)胞中未檢測(cè)出IL-6，在培養(yǎng)的骨關(guān)節(jié)軟骨組織和骨性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-6的mRNA表達(dá)[7]。研究認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎為一種全身性疾病、全關(guān)節(jié)疾病，其異質(zhì)性很強(qiáng)。關(guān)節(jié)局部免疫性炎性反應(yīng)是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，滑膜細(xì)胞和炎性細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子，如 IL-18、IL-1β、IL-6 等參與了膝骨關(guān)節(jié)炎的病理損傷過程[8]。因此，IL-6在軟骨退變和骨關(guān)節(jié)炎癥中起作用。hs-CRP是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的一個(gè)敏感標(biāo)志物，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及預(yù)后中它也是一個(gè)重要指標(biāo)。研究表明，IL-6、TNF-α和hs-CRP在早期膝骨關(guān)節(jié)炎患者的血清中顯著升高。早期骨關(guān)節(jié)炎患者的血清MMP-3與IL-6、TNF-α和hs-CRP有著密切的關(guān)系，呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系，同時(shí)受IL-6、TNF-α等多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)[9]。有研究表明[10]，Hcy誘導(dǎo)SIRT1的下調(diào)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞發(fā)生了許多可能造成OA的有害變化，包括線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡、COX-2、IL-8等表達(dá)的增加。

二元logistic回歸分析的使用范圍較廣，回歸分析能夠分析出導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，另外根據(jù)危險(xiǎn)因素分析出疾病的發(fā)生概率。通常來看，回歸分析主要用于：①尋找危險(xiǎn)因素，對(duì)于疾病的預(yù)防與治療具有重要的指導(dǎo)意義；②預(yù)測(cè)某種疾病或情況出現(xiàn)的概率，可用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。本文分析結(jié)果提示，α1-AGP、Cr、BUN為Hcy的危險(xiǎn)因素，與Hcy的變化呈正比，有大量研究表明，Hcy為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，α1-AGP、Cr、BUN的變化對(duì)Hcy有直接的影響。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)庫中2個(gè)或2個(gè)以上取值之間存在的規(guī)律，反映了數(shù)據(jù)集各元素之間的有趣聯(lián)系[12]，其中最小支持度和置信度由操作者設(shè)定，如果項(xiàng)集 X 的支持度大于設(shè)定的最小支持度，則稱X為頻繁項(xiàng)集；在得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則中所有支持度和置信度都大于最小設(shè)定值，則被稱為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則[13]。找出強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則是通過關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行挖掘分析的目的。而提升度則是體現(xiàn)了數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)性，提升度>1 且越高表明正關(guān)聯(lián)性越明顯，為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則；提升度<1且越低表明負(fù)相關(guān)性越高，為無效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)；提升度=1，表明兩者相互獨(dú)立，沒有相關(guān)性。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，Hcy的上升與Cr和ESR的上升有關(guān)、與HDL-C的下降有關(guān)。表明Hcy的上升與炎癥和代謝等指標(biāo)有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

hs-CRP是肝細(xì)胞分泌的一種最常用非特異性炎癥介質(zhì)，是各種炎性反應(yīng)的始動(dòng)因素，主要參與滑膜組織中炎性反應(yīng)的病變及軟骨基質(zhì)的降解作用，加劇關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變，其水平與膝骨性關(guān)節(jié)炎的病情嚴(yán)重程度與活動(dòng)性呈正相關(guān)，可作為膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療療效隨訪和預(yù)后評(píng)估的主要指標(biāo)。RA和OA患者血清hs-CRP水平不同程度升高,并伴有 ESR、IgG、IgA、IgM、C3和C4 水平的不同變化,提示血清hs-CRP水平升高與RA和OA關(guān)系密切,血清hsCRP水平的檢測(cè),對(duì)評(píng)價(jià)RA和OA患者病情活動(dòng)和并發(fā)癥的發(fā)生上具有臨床應(yīng)用價(jià)值[14]。

綜上所述，OA患者Hcy的變化與炎癥、代謝指標(biāo)的變化有著密切的聯(lián)系，且部分呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)。代謝指標(biāo)的異常升高可作為Hcy升高的危險(xiǎn)因素，參與OA的疾病活動(dòng)過程。本研究危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)具有積極意義，不僅作為OA患者Hcy異常的檢測(cè)因素，同時(shí)對(duì)于判斷疾病發(fā)展、轉(zhuǎn)歸也有重要參考意義。