馬宇航，彭永德

(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200080)

糖尿病是人類健康的重要威脅之一。2017年調(diào)查顯示中國成人(18歲及以上)中有11.2%(世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準)或12.8%(美國糖尿病協(xié)會診斷標準)患有糖尿病[1]。糖尿病是一種慢性疾病，需要長期使用降糖藥物治療。目前糖尿病的治療目的不限于單純降糖，還要兼顧大血管和(或)微血管等并發(fā)癥的獲益。2型糖尿病(T2DM)患者在糖尿病總?cè)藬?shù)中占90%以上，本文針對T2DM現(xiàn)有糖尿病藥物及其用靶點、新型降糖藥物的研究現(xiàn)狀進行梳理，以期為臨床醫(yī)生對T2DM的治療提供幫助。

1 糖尿病藥物作用靶點

肌肉葡萄糖攝取減少、肝臟葡萄糖輸出增加、胰島β細胞的功能缺陷，脂肪細胞脂解加速、腸促胰素缺乏/抵抗、胰島α細胞功能異常引起高葡萄糖血癥、腎臟對葡萄糖重吸收增加和神經(jīng)傳遞功能紊亂導致飽腹感下降均在T2DM患者葡萄糖不耐受的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，為糖尿病發(fā)病機制八重奏。因此，糖尿病的治療需要聯(lián)合使用多種降糖藥來糾正多種病理生理缺陷，而不僅僅是降低糖化血紅蛋白(HbA1c)。此外，還應盡早開始預防或延緩已經(jīng)在糖尿病前期存在的β細胞功能障礙，以延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展。目前現(xiàn)有的糖尿病藥物及作用靶點如下：(1)促胰島素分泌劑：包括磺脲類(SUs)和格列奈類，主要刺激胰島β細胞分泌胰島素，作用靶點是β細胞膜上的腺苷三磷酸(ATP)敏感的鉀離子通道(KATP)。(2)雙胍類：主要作用機制是抑制肝糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用。近年也認為二甲雙胍可能通過激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)信號系統(tǒng)而發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用[2]。(3)噻唑烷二酮類(TZDs)：主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)起作用，可明顯減輕胰島素抵抗，主要刺激外周組織的葡萄糖代謝，降低血糖。近年發(fā)現(xiàn)它還可以改善胰島β細胞功能。(4)α葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)：主要通過抑制α-葡萄糖苷酶，從而延遲碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。(5)胰島素：補充外源性胰島素。根據(jù)作用起效快慢和維持時間，可分為短(速)效、中效和長(慢)效。根據(jù)來源有基因重組人胰島素和動物胰島素。目前還有胰島素類似物，包括速效及長效制劑。(6)胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：人體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由胃腸道L-細胞分泌的胰高血糖素原剪切而成，主要活性形式為GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1的作用機制主要是刺激胰島β細胞葡萄糖介導的胰島素分泌，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，減少肝糖輸出，延緩胃內(nèi)容物排空，抑制食欲及攝食，改善外周組織對胰島素的敏感性。生理狀態(tài)下GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-4降解失活，半衰期不足2 min。GLP-1RA可在人體內(nèi)發(fā)揮類似GLP-1作用，DPP-4抑制劑可延長GLP-1的作用時間。(7)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)：通過選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側(cè)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄，進而降低血糖，同時可減重和降壓。

2 新型降糖藥物

2.1 基于現(xiàn)有作用靶點的熱點新藥

2.1.1 GLP-1RA 1932年腸促胰素首次被定義為來自腸道的一種可調(diào)節(jié)進食后胰島素分泌的物質(zhì)[2]。19世紀60年代，Elrick等發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖較靜脈輸注葡萄糖引起的胰島素分泌更多，這種差異被稱為“腸促胰素效應”[3]。抑胃肽(GIP)是第一種被分離的腸促胰島素，1971年，Brown等[4]從腸黏膜中分離出GIP，隨后和他的同事發(fā)現(xiàn)它具有促胰島素分泌的特性，且依賴于葡萄糖水平，故建議將抑胃肽改稱為葡萄糖依賴性促胰島素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide)，但仍保留縮略語GIP[5]。1985年，發(fā)現(xiàn)了第2種腸促胰素——GLP-1(7-36)。與GIP一樣，其促胰島素分泌能力也呈葡萄糖依賴性[6]。1986年Nauck等研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應較健康對照組減弱。另外研究還顯示GLP-1促泌作用明顯強于GIP，GLP-1還能延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用，GIP則無以上明顯作用。1992—1994年，研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低T2DM的血糖，但外源性GLP-1反之[3]。2002年發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認為無活性的GLP-1(9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物活性[3]。2005年，研究證明了GLP-1還存在刺激胰島素分泌外的降糖作用，可增加心肌對葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗[7]。

GLP-1RA可以改善T2DM的6種病理生理機制從而發(fā)揮強效降糖的作用：改善胰島素分泌缺陷、肝糖輸出增加、腸促胰島素功能受損、胰高糖素分泌增加、肌肉組織葡萄糖攝取減少以及神經(jīng)傳導功能紊亂[8]。其中最主要的降糖機制是：直接作用于胰腺促進胰島素釋放，抑制胰高糖素的分泌；抑制胃蠕動，延緩胃排空；通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用來抑制食欲[9]。GLP-1促進胰島素分泌的作用依賴于較高葡萄糖水平，在正常和較低葡萄糖水平下，GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱。因此，升高GLP-1水平的藥物，低血糖發(fā)生風險小。主要的機制為：GLP-1RA與胰島β細胞膜上GLP-1受體結(jié)合，刺激Gα亞基，激活第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，增加ATP/二磷酸腺苷(ADP)比例，進而關(guān)閉ATP敏感K通道，阻止K外流，導致膜去極化，激活鈣通道開放，促進胰島素分泌。而cAMP調(diào)節(jié)β細胞內(nèi)ATP/ADP比例，依賴于細胞內(nèi)葡萄糖分解代謝，限速酶為葡萄糖激酶。當血漿葡萄糖>4 mmol/L，才能激活限速酶，增加細胞內(nèi)ATP/ADP比例，促進胰島素分泌，達到血糖濃度依賴的胰島素分泌作用[10]。

GLP-1RA按照來源分為蜥源性和人源性兩類。目前已上市的GLP-1RA有以下幾種，表1中匯總了各種制劑的常用劑量、給藥頻率、分子源性、與人GLP-1同源性、抗體產(chǎn)生比例、是否混勻以及是否自動注射裝置。人源性GLP-1RA免疫原性更低，產(chǎn)生抗體的比例更少，不容易出現(xiàn)過敏反應，對降糖療效的影響也更小。度拉糖肽是目前已在中國上市的唯一一個人源性GLP-1RA周制劑。與其他周制劑相比，度拉糖肽自動注射裝置，隱形針頭設計，可減少患者注射恐懼和疼痛。除了注射制劑，目前還研發(fā)出了GLP-1RA口服制劑，如口服的司美格魯肽(semaglutide)[11]?？诜久栏耵旊目娠@著降低HbA1c與體重，單藥治療時與安慰劑組相比，基線HbA1c為8.0%時，14 mg口服司美格魯肽可降低HbA1c 1.5%，降低體重4.1 kg[12]。安全性方面與皮下注射制劑的相當，胃腸道不良反應最常見，包括：惡心、腹痛、腹瀉、食欲減退、嘔吐和便秘等[13]。

表1 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑的比較

2008年FDA要求研究申辦方需要證明新的降糖治療藥物不會導致不可接受的心血管(CV)風險的增加，因此各種制劑的GLP-1RA也進行系列的心血管結(jié)局研究(CVOT)，見表2[14-20]。其中，度拉糖肽是唯一一項使用優(yōu)效設計、且優(yōu)效達成的研究，其他均是非劣效，或者非劣效達成后轉(zhuǎn)優(yōu)效的研究。

表2 已完成的胰高血糖素樣肽1受體激動劑在2型糖尿病患者中的心血管結(jié)局研究結(jié)果比較

非劣效達成后優(yōu)效達成的有利拉魯肽的LEADER研究和阿必魯肽的HARMONY研究。所以目前已被證實具有CV獲益的GLP-1RA有度拉糖肽、利拉魯肽、阿必魯肽和司美格魯肽。對于糖尿病患者，后三者具有心血管疾病二級預防作用，度拉糖肽同時具有一級和二級預防的作用。GLP-1RA對腎臟結(jié)局的研究，目前大多數(shù)為探索性研究，未有明確的腎臟獲益結(jié)論。

2.1.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(SGLT-2i) SGLT-2 抑制劑源于根皮苷，這是果樹根皮自然產(chǎn)生的一種葡萄糖苷[21]。腎臟在調(diào)節(jié)人體葡萄糖中起重要作用，它重新吸收99%的血漿葡萄糖，這些葡萄糖通過腎小球小管過濾。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運基因家族，腎臟重吸收葡萄糖主要由SGLT介導，SGLT-1和SGLT-2最為重要，SGLT-2主要存在于近端腎小管的S1段，負責腎臟中90%的葡萄糖重吸收，其余10%葡萄糖則由分布于腎臟近曲小管S3段的SGLT-1完成。SGLT-2抑制劑的作用機制是通過糖苷配基與葡萄糖競爭性結(jié)合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負荷，其降糖機制不依賴于胰島素[22]。

目前已上市的SGLT-2i主要有恩格列凈、達格列凈、卡格列凈。SGLT-2抑制劑可降低HbA1c 0.5%～1.0%，療效與二甲雙胍相當，優(yōu)于西格列汀、磺脲類藥物[23-25]。CVOT顯示，三種SGLT-2i均顯示CV安全性，而恩格列凈和卡格列凈被證實具有CV獲益[26-27]。三種SGLT-2i的比較見表3。三種SGLT-2i的副作用及低血糖風險：與安慰劑或二甲雙胍相比，三種SGLT-2i均不增加低血糖風險。SGLT-2i目前明確的不良反應是泌尿生殖系統(tǒng)感染。FDA曾針對部分SGLT-2i發(fā)出過骨折及下肢截肢風險、酮癥酸中毒風險方面的安全性警告，但與藥物使用有無因果關(guān)系或僅為某個藥物獨有尚不清楚。

表3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑比較

2.1.3 新型胰島素 超速效賴脯胰島素(URLi)是一種新型的賴脯胰島素制劑，Ⅰ期的藥代動力學以及藥效動力學(PK/PD)研究顯示，相較于賴脯胰島素，皮下注射URLi顯示出起效時間更短，作用的持續(xù)時間更短[28]。在T2DM患者的Ⅲ期臨床試驗中，在基礎餐時方案中，URLi在改善HbA1c方面非劣于賴脯胰島素，兩組均能達到良好的血糖控制，URLi在降低餐后血糖方面明顯優(yōu)于賴脯胰島素。嚴重或記錄低血糖在兩組差異無統(tǒng)計學意義[29]。

德谷/門冬胰島素(IDegAsp)是由新一代超長效基礎胰島素德谷胰島素聯(lián)合速效餐時胰島素類似物門冬胰島素組成的首個完全可溶的胰島素類似物復方制劑。IDegAsp中含有 70% IDeg和30% IAsp，在一定濃度的鋅和苯酚溶劑中，IDeg可與IAsp分別以穩(wěn)定的可溶形式存在(IDeg為雙六聚體，IAsp為六聚體)。IDeg在注射部位形成可溶性多六聚體，其單體從其中緩慢且連續(xù)地解離，達到超過24 h作用，IAsp六聚體迅速分解成易于被循環(huán)吸收的單體，發(fā)揮餐時補充胰島素的作用。兩種組分以獨立的、穩(wěn)定的可溶形式存在，并且不改變各組分的藥理學性質(zhì)，同時控制空腹及餐后血糖，能夠更好地模擬生理性胰島素分泌模式。IDegAsp治療方案可明顯減少低血糖，尤其是夜間低血糖發(fā)生[30]。IDegAsp可隨主餐每日1次或每日2次給藥。

口服胰島素(ORMD-0801)：在研藥物ORMD-0801胰島素膠囊可以抵御胃酸溶解，并通過膠囊內(nèi)的蛋白酶抑制劑與吸收輔助劑增加小腸吸收胰島素的效率。Ⅱ期臨床試驗納入188例T2DM，采用動

態(tài)血糖監(jiān)測評估口服與安慰劑組療效，結(jié)果顯示在主要終點夜間血糖平均變化和次要終點24 h平均血糖變化和空腹、白天血糖平均變化出現(xiàn)顯著差異。2019年3月，口服胰島素膠囊獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，即將展開中國地區(qū)臨床試驗[31]。

2.2 基于新作用靶點的熱點新藥

2.2.1 葡萄糖激酶激動劑(GKA) 葡萄糖激酶(GK)是體內(nèi)葡萄糖代謝的限速酶，能夠感應葡萄糖濃度變化，將葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，通過其在肝臟、小腸和胰腺的作用促進調(diào)節(jié)血糖存儲和代謝的激素分泌，在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)平衡的過程中發(fā)揮著核心的“傳感器”作用，將血糖水平控制在4～6 mmol/L 的狹窄范圍，從而控制血糖并實現(xiàn)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。促進GK的激活在調(diào)節(jié)胰腺胰島素分泌和肝臟葡萄糖攝取及糖異生等方面發(fā)揮著重要作用。Dorzagliatin是一種新型雙向調(diào)節(jié)的葡萄糖激酶激動劑(GKA)[32]。2期臨床研究顯示，與安慰劑組相比，Dorzagliatin 50mg(2次/d)或75mg(2次/d)顯著降低T2DM患者的糖化血紅蛋白，未報告嚴重不良反應或低血糖事件[33]。

2.2.2 GIP/GLP-1雙重受體激動劑 之前已提到，GLP-1RA可以改善T2DM的6種病理生理機制從而發(fā)揮強效降糖的作用。這些藥物與惡心、嘔吐和腹瀉等副作用相關(guān)，目前也有研究努力通過增加藥物的劑量提高療效，并限制藥物的副作用。據(jù)報道，緩慢增加劑量可以限制其副作用，同時增加GLP-1RAs的療效。但不是所有接受GLP-1RAs治療的患者都能達到降糖目標和(或)體重減輕的目標，因此提高GLP-1RAs療效的一種新方法是針對營養(yǎng)和能量代謝相關(guān)的其他途徑的藥理學策略，如GIP。GIP是正常人餐后腸促胰素效應的主要原因，具有與GLP-1不同的功能。GIP通過調(diào)節(jié)葡萄糖攝取、脂解和脂蛋白脂酶，在脂肪組織糖和脂代謝中發(fā)揮重要作用。在大腦，GIP似乎激活了不同于GLP-1的神經(jīng)元，在小鼠側(cè)腦室注射GIP可以抑制食物的攝入，這種方式對GLP-1是一種補充[34]。另外，GIP受體激活可能具有止吐作用[34]。GLP-1/GIP 雙重受體激動劑有可能產(chǎn)生更優(yōu)異的降糖效果。

Tirzepatide(TZP)具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)受體和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)雙受體激動的作用。Tirzepatide是一個由39個氨基酸組成的線性多肽，在第20位賴氨酸殘基通過連接子與C20脂肪酸相連。該多肽是基于天然GIP多肽序列基礎上一個多功能肽，經(jīng)修飾可與GIP和GLP-1受體結(jié)合激活其活性。藥物平均半衰期約5天(116.7 h)，1周1次注射[35]。一項在T2DM患者中進行的26周的2期研究，評估了與安慰劑和度拉糖肽1.5 mg比較，TZP不同給藥方案的有效性及安全性。研究共隨機318例患者，結(jié)果顯示，TZP 5 mg、10 mg、15 mg劑量組均顯著降低了HbA1c(高達2.4%)和體重(高達11.3 kg)，26周時達到體重減少≥5%的患者比例分別為50%、77.3%和85.7%，達到體重減少≥10%的患者比例分別為16.7%、45.5%和54.3%，達到體重減少≥15%的患者比例分別為6.3%,25.0%和34.3%。所有TZP劑量均具有可接受的耐受性。最常見的不良事件為食欲減退和胃腸道不良事件(惡心、嘔吐和腹瀉)，但均為輕度，且為一過性，沒有嚴重低血糖事件發(fā)生[36]。

2.2.3 GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激動劑 HM15211是一種修飾的胰高血糖素類似物，目前處于Ⅰ期臨床試驗階段。HM15211可以結(jié)合三種受體，通過柔性連接肽與人免疫球蛋白 G(IgG)Fc片段結(jié)合，延長半衰期 (小鼠模型：t1/2=42.7～55 h；大鼠模型：t1/2=82.8～85.7 h)。HM15211 在 非酒精性脂肪肝和血脂異常的動物模型中顯示出治療潛力。研究顯示，該化合物比單獨使用利拉魯肽更大程度地降低了DIO小鼠的體質(zhì)量，并且還改善了脂質(zhì)代謝和肝脂肪變性[37]。1期臨床試驗中對健康的肥胖受試者顯示出良好的耐受性，HM15211 的血漿濃度在 31.20 ～ 68.08 h 達到其峰值水平，終末半衰期為72.09～142.10 h[38]。

2.2.4 胰高血糖素受體拮抗劑(GRA) GRA通過通過阻斷胰高血糖素作用，抑制空腹和餐后血糖，降低HbA1c。目前完成2期臨床研究的有LGD-6972和LY2409021兩種，前者在服用二甲雙胍的166例T2DM中與安慰劑對比，12周HbA1c自基線的變化顯著降低，最高劑量組達到1.2%，且安全性和耐受性良好[39]。后者在Ⅱa期和Ⅱb期采用不同劑量組對比安慰劑，HbA1c最高可降低0.92%，差異有統(tǒng)計學意義，低血糖發(fā)生率與安慰劑組無差異，但輕度增加轉(zhuǎn)氨酶水平[40]。

2.2.5 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活劑 Imeglimin屬于名為Glimins的新一類口服化學制劑，以線粒體生物能量學為靶標，是唯一一個可同時針對參與葡萄糖體內(nèi)平衡的所有三大關(guān)鍵器官(肝臟、肌肉、胰腺)發(fā)揮作用的口服降糖藥。該藥可通過增加胰島素分泌、提高胰島素敏感性、抑制糖異生作用發(fā)揮降血糖作用。這種作用機制還具有預防內(nèi)皮功能障礙和舒張功能障礙的潛力，對糖尿病引起的微血管和大血管病變具有保護作用。此外，Imeglimin對β細胞的存活和功能也具有潛在的保護作用[41]。TIMES1是一項24周、雙盲、安慰劑對照、隨機、單藥研究，共入組了213例日本T2DM患者，評估了Imeglimin作為單藥療法相對于安慰劑的療效、安全性和耐受性。治療第24周，與安慰劑組相比，Imeglimin治療組血糖水平顯著降低：安慰劑校正后的空腹血糖相對基線的平均變化為-19 mg/dL，P<0.0001；安慰劑校正后的HbA1c相對基線的平均變化為-0.87%，P<0.0001；與安慰劑組相比，Imeglimin治療組達標率(HbA1c<7%)更高(35.8%,7.5%，P<0.0001且需要搶救療法的患者比例為零(0.0%,5.7%)[42]。TIMES 3是一項16周、雙盲、安慰劑對照研究，并具有一個36周開放標簽擴展期，該研究旨在評估Imeglimin聯(lián)合胰島素在接受胰島素療法但血糖控制不足的日本T2DM患者中的療效和安全性。試驗結(jié)果表明，從基線到第16周，胰島素聯(lián)用Imeglimin組較胰島素聯(lián)用安慰劑組相比，HbA1c水平降低0.6%[42]。目前該藥正在計劃全球3期臨床試驗。

2.2.6 SGLT-1/2抑制劑 Sotagliflozin是SGLT-1和SGLT-2的雙效抑制劑。其中，SGLT-1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負責能腎臟的葡萄糖重吸收。抑制這兩種蛋白的功能可以讓更多葡萄糖從尿液中排出，且降低食物中葡萄糖的吸收，從而控制糖尿病患者血糖水平。該藥曾于2019年3月被FDA拒絕，原因是與單用胰島素相比，Sotagliflozin聯(lián)用胰島素治療時的糖尿病酮癥酸中毒(DKA)風險增加。但于2019年4月底歐盟批準其作為胰島素的輔助藥物，用于體重指數(shù)≥27 kg/m2且接受最佳胰島素療法仍無法達到足夠血糖控制的T1DM患者[43]。目前Sotagliflozin用于T2DM治療共有11項在研3期臨床研究，其中包括伴腎功能損害的T2DM患者中開展的兩項研究，以及兩項大型CVOT[44]。

3 小結(jié)與展望

糖尿病是一種由基因和環(huán)境等多種因素引起的代謝性疾病，患病率高。目前降糖藥種類繁多，作用機制各異，決定了其不同的臨床特點和不良反應。理想的新型降糖藥物應該能夠糾正更多的糖尿病病理生理機制，有更好的療效和安全性，且應用更簡單便捷，有利于提高患者的依從性。由此可為患者提供更科學、個體化的降血糖方案。鑒于近年來大量CVOT證據(jù)的補充，GLP-1RA和SGLT-2抑制劑在糖尿病臨床指南和臨床實踐中的地位不斷提高?；诒姸嘣谘械奶悄虿∷幬镆约芭R床證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，可預見未來降糖方案會有較大變化。