劉連成

（河南省上蔡縣人民醫(yī)院內(nèi)科 上蔡463800）

阿爾茨海默?。ˋD）是臨床上常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，好發(fā)于老年人群，起病隱匿，早期無特異性表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為患者認知功能下降[1]。 AD早期影像學改變表現(xiàn)為大腦皮層彌漫性萎縮、腦回變窄、腦溝變寬，神經(jīng)元數(shù)量減少，同時體內(nèi)乙酰膽堿等神經(jīng)遞質含量降低，最終導致患者智力下降、日常生活能力喪失[2]。 因此，探尋安全有效的方法對控制AD 病情進展具有積極意義。 目前臨床上多應用多奈哌齊治療，然而單一用藥對患者的病情控制及癥狀改善效果不理想[3]。 丁苯酞軟膠囊是一種改善腦血液循環(huán)的藥物，在改善卒中后認知功能方面取得了一定的療效[4]。 有研究提示，多奈哌齊與丁苯酞軟膠囊合用治療AD 取得較好的療效， 但目前未見大樣本研究。 因此本研究旨在探討多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療AD 的有效性及安全性。 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年8 月～2019 年11 月我院收治的151 例AD 患者為對象進行研究。 納入標準：（1）符合AD 診斷標準；（2）輕、中度癡呆；（3）對本研究內(nèi)容知情并同意。 排除標準：（1）合并腦血管病或其他精神系統(tǒng)疾??；（2）代謝障礙、中毒及外傷等引起的癡呆；（3）合并嚴重心、肝、腎、肺功能不全；（4）合并惡性腫瘤；（5）對治療藥物過敏或存在禁忌證；（6）合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)或全身感染性疾?。唬?）不能配合完成研究；（8）已接受抗癡呆藥物治療。 將研究對象隨機分為研究組76 例和對照組75 例。 研究組男40 例，女36 例；年齡62～83 歲，平均年齡（72.18±6.31）歲；平均體質量指數(shù)（22.73±3.28）kg/m2。 對照組男38 例，女37 例；年齡65～85歲， 平均年齡（70.94±6.22） 歲； 平均體質量指數(shù)（22.46±3.19）kg/m2。 兩組在性別、年齡、體質量指數(shù)方面比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組采用多奈哌齊（國藥準字H20030583）治療，口服，初始劑量5 mg/d，4 周后增至10 mg/d，1 次/d。 研究組采用多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞軟膠囊（國藥準字H20050299）治療，多奈哌齊用法用量同對照組，丁苯酞軟膠囊0.6 g/d，口服，0.2 g，3 次/d。 兩組連續(xù)治療60 d。

1.3 觀察指標 （1）觀察兩組治療前后AD 評定量表中認知分量表（ADAS-cog）、 日常生活活動量表（ADL）及神經(jīng)精神科問卷（NPI）評分。ADAS-cog 量表反映患者認知功能，分值0～70 分，分值越高表明認知功能損傷越嚴重；ADL 量表反映患者日常生活能力，分值14～56 分，分值越高患者日常生活能力越差；NPI 量表反映患者精神行為， 分值越高表示行為異常越嚴重。（2）采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白介素-6（IL-6，試劑盒購自上海嵐派生物科技有限公司）、內(nèi)皮素-1（ET-1， 試劑盒購自上海紀寧實業(yè)有限公司）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），試劑盒購自泉州市睿信生物科技有限公司）水平。（3）療效評價：顯效，療效指數(shù)高于20%；有效，療效指數(shù)高于12%；無效，療效指數(shù)低于12%。 療效指數(shù)＝簡易智力檢查量表（MMSE） 治療前后差值/ 治療前分值×100%。（4）不良反應發(fā)生情況，包括頭昏、嗜睡、惡心、腹瀉、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。 計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后研究組總有效率為90.79%， 高于對照組的74.67%（χ2＝6.884，P＝0.009）。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后ADL、ADAS-cog、NPI 評分比較治療前，兩組患者ADL、ADAS-cog、NPI 評分比較，差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者ADL、ADAS-cog、NPI 評分均降低， 且研究組改善幅度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后ADL、ADAS-cog、NPI 評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后ADL、ADAS-cog、NPI 評分比較（分，±s）

組別 n ADL ADAS-cog NPI前后前后前后研究組對照組76 75 tP 40.52±5.26 40.45±5.31 0.081 0.935 31.82±4.83 35.09±4.94 4.113＜0.001 41.42±5.19 41.27±5.24 0.177 0.860 30.73±4.32 35.64±4.53 6.817＜0.001 11.74±2.18 11.62±2.08 0.346 0.730 6.13±1.33 8.30±1.43 9.657＜0.001

2.3 兩組治療前后血清IL-6、ET-1 及MMP-9 水平比較 治療前，兩組患者IL-6、ET-1 及MMP-9 水平比較，差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IL-6、ET-1、MMP-9 水平均降低，且研究組改善水平優(yōu)于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后血清IL-6、ET-1 及MMP-9 水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清IL-6、ET-1 及MMP-9 水平比較（±s）

組別 n IL-6（ng/L）前后ET-1（ng/L）前后MMP-9（ng/ml）前后研究組對照組76 75 tP 30.52±4.62 31.48±4.58 1.282 0.202 17.63±3.44 23.61±4.01 9.852＜0.001 158.38±11.92 160.72±12.13 0.548 0.585 114.72±9.83 135.08±10.37 5.593＜0.001 215.27±14.45 213.72±13.59 0.321 0.749 131.38±8.77 166.08±10.42 9.577＜0.001

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 研究組不良反應發(fā)生率（10.53%）與對照組（8.00%）比較無顯著性差異（χ2＝0.286，P＝0.593）。 見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

AD 患者腦內(nèi)血流量明顯減少， 可引起氧自由基水平升高，導致腦內(nèi)神經(jīng)元受到損傷，刺激腦內(nèi)Aβ 對神經(jīng)元的毒性作用， 同時tau 蛋白異常磷酸化，導致神經(jīng)元骨架蛋白結構異常，加速神經(jīng)細胞的凋亡，對患者的認知功能造成影響[5]。 多奈哌齊改善AD 患者認知功能的機制為形成AD 樣神經(jīng)元纖維纏結，阻斷谷氨酸受體，保護神經(jīng)元。 此外多奈哌齊還可抑制腦內(nèi)Aβ 的合成，降低tau 蛋白的表達，改善患者認知功能[6]。 臨床顯示單一用藥控制AD 患者病情的效果較差，因此需探索聯(lián)合用藥。 丁苯酞軟膠囊是芹菜籽提取物，可抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸生成，降低自由基濃度，提高抗氧化酶活性，同時可改善腦血管循環(huán)[7]。 因此，多奈哌齊與丁苯酞軟膠囊可能具有協(xié)同作用， 可聯(lián)合應用于AD的治療。

本研究結果顯示，治療后研究組總有效率高于對照組，表明研究組患者認知功能改善情況優(yōu)于對照組。 進一步比較兩組ADL、ADAS-cog、NPI 評分發(fā)現(xiàn)，研究組評分低于對照組，表明合用丁苯酞軟膠囊可顯著改善患者日常生活能力及精神行為， 可能與丁苯酞軟膠囊抑制核因子κB 及環(huán)氧酶2 的表達有關，抑制炎癥反應，減少海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，進而改善患者記憶功能。 同時丁苯酞軟膠囊可抑制tau蛋白的異常磷酸化，保護神經(jīng)元結構完整性，抑制神經(jīng)元細胞凋亡。 研究證實，AD 的發(fā)病與炎癥反應密切相關，與血清IL-6、ET-1 及MMP-9 與AD 的關系已被證實。 觀察研究組與對照組不良反應發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異， 表明多奈哌齊與丁苯酞軟膠囊合用安全性較高。綜上所述，多奈哌齊與丁苯酞軟膠囊治療AD 有效， 可顯著改善患者日常生活能力及認知功能， 其作用可能與丁苯酞軟膠囊降低血清IL-6、ET-1、MMP-9 水平有關，本研究結果有待于多中心、大樣本的隨機對照研究進一步驗證。