程芳，米玉玲，王宏羽

1北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院肺癌中心，北京100122

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

原發(fā)性肺癌的消化道轉(zhuǎn)移不常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道多為個(gè)案病例報(bào)道，臨床發(fā)生率為0.30%～1.77%[1]。1996年日本腫瘤中心研究了1635例原發(fā)性肺癌患者，發(fā)現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移30例，總發(fā)生率約為1.8%[2]。原發(fā)性肺癌的胃腸道轉(zhuǎn)移為血行轉(zhuǎn)移，其發(fā)生往往提示疾病晚期且預(yù)后不佳。一項(xiàng)回顧性研究顯示，肺癌消化道轉(zhuǎn)移患者的中位生存期約為66天[3]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)1例肺鱗癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移伴直腸原發(fā)腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析和探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者男，67歲，因“右肺下葉鱗狀細(xì)胞癌切除術(shù)，胸部放療后18年，腫瘤進(jìn)展5個(gè)月”入院。該患者2000年10月初因間斷性咳嗽半年，胸悶3周行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）發(fā)現(xiàn)右肺下葉腫物，支氣管鏡細(xì)胞學(xué)提示右下肺葉背段高分化鱗狀細(xì)胞癌。2000年10月30日行右肺下葉根治性切除術(shù)，術(shù)中可見(jiàn)腫瘤大小約8.0 cm×8.0 cm×7.5 cm，術(shù)后病理提示右肺下葉高分化鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤侵犯葉支氣管及部分胸膜，累及肺內(nèi)靜脈，伴大片壞死及癌旁纖維組織增生和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，葉支氣管切緣未見(jiàn)腫瘤；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌4/31（肺內(nèi)淋巴結(jié)3/5，下段食管旁淋巴結(jié)1/1）。2000年11—12月行縱隔及肺門放療，58 Gy/29 f/40 d。然后定期復(fù)查，均未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展。2018年10月因咳嗽性哮喘進(jìn)一步檢查頸胸腹部CT：門腔間隙、腹膜后淋巴結(jié)增大；頸深鏈及右側(cè)頸后三角淋巴結(jié)。2019年2月22日行全身正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）‐CT檢查：支氣管斷端復(fù)發(fā)，鄰近胸膜多處轉(zhuǎn)移，鄰近肋骨受累；左頸上深、右頸中下深、鎖骨上、右腋窩、右膈腳后、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；直腸下段腸壁增厚，考慮惡性病變（直腸癌可能）；結(jié)直腸多處代謝增高，部分腸壁略厚，建議鏡檢；直腸周圍脂肪間隙、骶前間隙、左側(cè)盆壁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腸鏡：直腸環(huán)周潰瘍隆起病變（距肛門緣2～8 cm），腫瘤可能；結(jié)腸多發(fā)隆起，腺瘤可能；降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸隆起伴潰瘍病變，惡性不除外；乙狀結(jié)腸距肛門20 cm處黏膜散在大片充血水腫，潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)不除外；結(jié)腸黑便病。分別行右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢及腸鏡活檢。右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢病理：鱗狀細(xì)胞癌，結(jié)合病史提示轉(zhuǎn)移。腸鏡病理：直腸活檢提示中分化腺癌；降結(jié)腸38 cm處及乙狀結(jié)腸20 cm處活檢提示分化差的腫瘤，免疫組化支持為鱗狀細(xì)胞癌，考慮為轉(zhuǎn)移性。2019年3月20日至6月初行帕博利珠單抗+注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+卡鉑21天方案治療4個(gè)周期，治療期間出現(xiàn)1級(jí)骨髓抑制和1級(jí)胃腸道反應(yīng)。治療后咳嗽、咳白痰有所改善，大便不成形改善不明顯，仍每日解不成形稀軟便3～4次，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定，2個(gè)周期后頸部、鎖骨上淋巴結(jié)及胸膜轉(zhuǎn)移瘤略有縮小，殘端腫物、腹腔和腹膜后淋巴結(jié)、結(jié)腸轉(zhuǎn)移瘤及直腸腫物穩(wěn)定；4個(gè)周期后頸部、鎖骨上淋巴結(jié)較前縮小，直腸壁增厚較前減輕，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)較前縮小，殘端腫物、胸膜轉(zhuǎn)移瘤及結(jié)腸轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定（圖1）?；颊咧委熐凹爸委熀笠话銧顩r良好，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Co‐operative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0分，精神和飲食狀況良好，睡眠可，小便正常，大便不成形，每日解稀軟便3～4次，無(wú)基礎(chǔ)疾病，體重?zé)o減輕。既往吸煙20年，已戒；社交性飲酒。目前診斷：P右肺下葉鱗狀細(xì)胞癌、P直腸中分化腺癌、右肺下葉切除術(shù)后、胸部放療后、殘端腫瘤復(fù)發(fā)、鎖骨上及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、結(jié)腸轉(zhuǎn)移、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療4個(gè)周期后。

2 臨床特點(diǎn)

全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直腸下段腸壁增厚，經(jīng)病理證實(shí)為肺鱗癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移及直腸腺癌雙原發(fā)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑：頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移考慮肺轉(zhuǎn)移，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已經(jīng)病理證實(shí)；直腸癌系第二原發(fā)癌，腹膜后、腹腔及盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮直腸癌轉(zhuǎn)移可能性大。

圖1 肺鱗癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移伴直腸原發(fā)腺癌患者治療前后的CT圖像

3 討論

中國(guó)絕大多數(shù)肺鱗癌患者的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變?yōu)殛幮訹4]，肺鱗癌的治療手段非常有限，生存預(yù)后不理想。CheckMate 063是一項(xiàng)Ⅱ期、單臂、多國(guó)家、多中心研究，旨在評(píng)估納武單抗（Nivolumab）在既往治療過(guò)的晚期難治性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，治療后患者的客觀緩解率為14.5%（17/117），中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3.3個(gè)月，17%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，包括乏力（4%）、肺炎（3%）和腹瀉（3%）。該研究提示Nivolumab對(duì)復(fù)發(fā)難治性肺鱗癌患者具有一定的療效，且不良反應(yīng)可耐受。約1/4的患者疾病穩(wěn)定，最長(zhǎng)可達(dá)10.91個(gè)月，證實(shí)了Nivolumab在難治性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床有效性[5]。CheckMate 017是針對(duì)一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入272例一線化療期間或之后疾病進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者，對(duì)比Nivolumab與多西他賽的療效和安全性，該試驗(yàn)奠定了二線治療肺鱗癌患者的新標(biāo)準(zhǔn)。Nivolumab和多西他賽治療后患者的客觀緩解率分別為20%和9%（P=0.008）；總生存期分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月（HR=0.59，95% CI：0.44～0.79）；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.5個(gè)月和2.8個(gè)月（HR=0.62，95% CI：0.47～0.81）。該研究的3年總生存期數(shù)據(jù)顯示，肺鱗癌患者應(yīng)該盡早接受Nivolumab治療以獲得長(zhǎng)期生存?；谏鲜鲅芯恐蠳ivolumab的良好療效和可耐受的不良反應(yīng)，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)Nivolumab用于既往治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者[6‐7]。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）及美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Ameri‐can Society of Clinical Oncology，ASCO）一致推薦Nivolumab作為肺鱗癌患者二線治療的首選方案之一[8‐10]。KEYNOTE‐407 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究，共入組559例初治轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者，結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，Keytruda（200 mg，q3w）聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以顯著延長(zhǎng)患者的總生存期（15.9個(gè)月vs11.3個(gè)月，HR=0.64，P=0.001），其生存獲益與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD‐L1）的表達(dá)水平無(wú)關(guān)，Keytruda聯(lián)合化療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期也明顯長(zhǎng)于安慰劑聯(lián)合化療組（6.4個(gè)月vs4.8個(gè)月，HR=0.56，P＜0.01），兩組患者的客觀緩解率分別為57.9%和38.4%；不良反應(yīng)方面：Keytruda聯(lián)合化療組患者3級(jí)或以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為69.8%，而安慰劑聯(lián)合化療組為68.2%。這項(xiàng)關(guān)于晚期肺鱗癌的研究提示，在標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療的基礎(chǔ)上加用Keytruda可以使患者的總生存期延長(zhǎng)4.6個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)1.6個(gè)月，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)[11]。

本研究中的患者治療時(shí)依據(jù)CheckMate 063、CheckMate 017、KEYNOTE‐407等研究，方案選擇時(shí)考慮與直腸原發(fā)腺癌相比，肺鱗癌腫瘤負(fù)荷大，優(yōu)先選擇以肺鱗癌為主的一線治療，治療方案選擇了免疫治療聯(lián)合化療，治療期間耐受性良好，全身腫瘤穩(wěn)定。該患者確診為肺鱗癌結(jié)腸轉(zhuǎn)移，同時(shí)直腸腺癌第2原發(fā)至今，生存時(shí)間近4個(gè)月，腫瘤穩(wěn)定，后續(xù)需繼續(xù)治療，并密切隨診及觀察，必要時(shí)可行直腸癌外科姑息手術(shù)治療或局部放療。