胡楠，劉琳，曾媛，焦宗林，金時

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱150041

肺癌的發(fā)病率和病死率居中國惡性腫瘤首位，5年生存率低于15%[1]。不同病理類型的肺癌在臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后方面均不相同，病理類型對臨床治療意義重大。約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer，NSCLC）[2]。目前，手術(shù)切除仍然是NSCLC的主要治療手段，但術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能影響患者的生存期[3]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一類特異性物質(zhì)，可在患者的體液、血清內(nèi)檢測到，且經(jīng)治療后，腫瘤標(biāo)志物水平可呈明顯變化，對肺癌病理類型的鑒別診斷和預(yù)后評估具有重要作用[4]。近年來，腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的應(yīng)用越來越越廣泛，但目前還未發(fā)現(xiàn)關(guān)于肺癌的特異性抗原，所應(yīng)用的肺癌標(biāo)志物均為腫瘤相關(guān)物質(zhì)。目前，臨床用于肺癌診斷的幾種常用腫瘤標(biāo)志物包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic anti‐gen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC‐Ag）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原 21‐1（cytokeratin 19 fragment antigen 21‐1，CY‐FRA21‐1），這些標(biāo)志物各有優(yōu)勢，并且診斷不同類型肺癌的靈敏度差異明顯。血清CEA作為經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物，被廣泛應(yīng)用于臨床，本文對血清CEA水平對肺癌診斷、治療及預(yù)后的意義進(jìn)行綜述，以期為臨床工作的開展提供參考。

1 CEA簡介

1.1 CEA的發(fā)現(xiàn)

血清腫瘤標(biāo)志物是診斷和評估惡性腫瘤的重要指標(biāo)，以其檢測快捷、指標(biāo)靈敏度高而廣泛應(yīng)用于臨床。目前，CEA是惡性腫瘤診斷與研究中應(yīng)用廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物之一[5]。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，于1965年由Gold和Freedman[6]首先從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原，隨后在多種其他類型的腫瘤患者、有多年吸煙史的人群或有某些其他非惡性疾病患者的血液中均可檢測到CEA的濃度升高。由于CEA不明確的特異性使其不能被用于惡性腫瘤的臨床篩查。但一些研究的初步結(jié)果指出，肺癌患者CEA的陽性表達(dá)率較高，且其指標(biāo)的變化與肺癌的發(fā)生發(fā)展、治療預(yù)后、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，對監(jiān)測肺癌的治療效果有重要價值[7]。

1.2 CEA的特性

目前，CEA被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的診斷，具有以下三個特點：①CEA可作為抗原引起患者的免疫反應(yīng)。②CEA可反映多種腫瘤的存在，是大腸癌、乳腺癌和肺癌相關(guān)的廣譜腫瘤標(biāo)志物，但特異性不強(qiáng)，對腫瘤早期診斷和病理類型的診斷作用不明顯。③僅憑CEA水平升高，無法確定惡性腫瘤是否進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且CEA水平高低也不能作為療效的直接判定標(biāo)準(zhǔn)，臨床上偶爾可出現(xiàn)腫塊體積縮小但CEA水平不降低，或腫塊體積增大但CEA水平反而降低的現(xiàn)象[8]。

2 CEA與肺癌

1981年，研究首次報道CEA在肺癌中作用，術(shù)前血清CEA水平與臨床分期及預(yù)后有關(guān)[9]。研究表明，CEA是肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，早期患者血清中CEA的含量明顯高于健康人，晚期患者血清CEA水平則明顯高于早期患者[10]。

2.1 CEA在腫瘤中的表達(dá)

CEA通常在胎兒發(fā)育時期產(chǎn)生，出生前即停止，因此，健康成年人血清中通常不存在CEA的表達(dá)[11]。CEA廣泛存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的腫瘤細(xì)胞膜，是一種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白。CEA可參與細(xì)胞黏附和調(diào)節(jié)過程，故CEA表達(dá)水平較高的腫瘤細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移的潛力較高，這可能是由于腫瘤和血管之間的細(xì)胞‐細(xì)胞黏附造成的結(jié)果，因為CEA也可參與非腫瘤細(xì)胞的同型和異型相互作用[12]。血清CEA的水平較高也與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)，血清CEA水平可用于監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)。值得注意的是，血清檢測的CEA水平與疾病進(jìn)展的具體階段無明確的相關(guān)性[11]。

2.2 CEA在肺癌診斷和預(yù)后評估中的作用

胸部計算機(jī)斷層掃描（CT）的分辨率和靈敏度均較高，已經(jīng)成為早期肺癌篩查的主要手段，但其在肺癌檢測中的特異度卻不盡如人意[13]，常需與異物、感染、結(jié)核等進(jìn)行鑒別診斷。NSCLC患者血清CEA水平明顯高于健康人和肺部良性疾病患者[14]，且將CEA雙倍界值作為陽性標(biāo)準(zhǔn)時，肺癌的可能性最大[15]。CEA診斷肺癌的特異度和靈敏度均不高，但有研究表明，隨著肺癌臨床分期的增高，CEA水平也呈升高趨勢，且CEA陽性患者遠(yuǎn)期生存率明顯低于CEA陰性患者[16]。研究表明，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清CEA水平明顯升高[17]，對疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷有重要意義，為后續(xù)的治療和預(yù)后評估也提供了保障，以其檢測經(jīng)濟(jì)方便、重復(fù)性好等優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于臨床。

既往研究多關(guān)注于CEA水平升高與腫瘤的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后CEA水平升高可能是肺癌患者預(yù)后不良的重要因素，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清的CEA水平明顯高于無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者[18]。還有研究顯示，血清CEA水平較高患者術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（38.3%）高于血清CEA水平較低的患者（20.7%），中位生存期、中位無進(jìn)展生存期均短于血清CEA水平較低的患者[19]。

2.3 CEA與肺癌的手術(shù)治療

CEA在肺癌中的特異性表達(dá)為肺癌治療方案的擬定和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評估提供了依據(jù)。研究表明，CEA陽性表達(dá)率與腫瘤細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，肺腺癌患者CEA的陽性表達(dá)率達(dá)87%，對腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測的準(zhǔn)確率達(dá)58%[20]。CEA水平與腫瘤病理類型也存在相關(guān)性[21]，研究顯示，與健康人群相比，肺癌患者術(shù)前血清CEA水平明顯增高，且術(shù)后（1周、1月、3月）血清CEA水平較術(shù)前逐漸降低[22]。一項研究比較術(shù)前血清CEA水平＞5 ng/ml肺癌患者與≤5 ng/ml肺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異的研究結(jié)果顯示，術(shù)前血清CEA水平＞5 ng/ml是肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素[23]。因此，CEA作為肺癌患者術(shù)后的常規(guī)篩查項目，可以有效地評估預(yù)后并預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)，以指導(dǎo)臨床開展及時有效的個體化治療。

肺癌患者手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是目前治療肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著化療方案的逐漸個體化及基因分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，一些生物分子如CEA、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross‐complementation group 1，ER‐CC1）、乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibili‐ty gene l，BRCA1）、β微管蛋白Ⅲ（β‐tubulin Ⅲ）等的表達(dá)水平逐漸成為臨床制訂NSCLC患者術(shù)后化療方案的重要參考[24‐25]。一項靶向抗腫瘤藥物治療晚期NSCLC的隨機(jī)雙盲對照的臨床試驗中，觀察組采用腫瘤靶向藥物甲磺酸阿帕替尼治療，對照組以常規(guī)化療藥物培美曲塞與多西他賽治療，結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清CEA、VEGF水平均低于治療前，且觀察組患者血清CEA、VEGF水平均低于對照組患者[26]，表明靶向抗腫瘤藥物甲磺酸阿帕替尼可有效降低NSCLC患者血清CEA、VEGF水平，并與疾病治療進(jìn)程呈相關(guān)。由此可見，血清CEA水平可有效預(yù)測肺癌患者的臨床療效，這可以成為指導(dǎo)臨床用藥的重要指標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

現(xiàn)階段的研究成果表明CEA可輔助診斷肺癌，并進(jìn)行預(yù)后評估，通過特異性地監(jiān)測血清CEA水平，可能篩選出預(yù)后差的高風(fēng)險患者，從而采取針對性的個體化治療；或者通過監(jiān)測CEA水平提供有效的術(shù)后評估指標(biāo)，以及時開展相應(yīng)的后續(xù)恢復(fù)性治療。隨著醫(yī)學(xué)研究實踐的進(jìn)步，生物傳感器[27]、循環(huán)腫瘤細(xì)胞監(jiān)測[28]等技術(shù)的出現(xiàn)明顯提升了腫瘤標(biāo)志物在臨床診療過程中的應(yīng)用價值。CEA作為應(yīng)用最廣泛的經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物之一，如何在肺癌的診斷、預(yù)后判斷及治療中有效地進(jìn)一步應(yīng)用，值得不斷深入研究。