王浩宇，王伏生，朱思淵

1山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，太原030001

2山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院乳腺外科，太原030001

乳腺癌是世界第二大高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病率高居女性腫瘤的首位[1]。目前乳腺癌的常用初步臨床診斷方法有體格檢查、血清學檢驗和影像學檢查等，其中多腫瘤標志物屬于檢驗范疇，乳腺鉬靶、超聲以及磁共振成像屬于影像學檢查范疇?，F(xiàn)結合國內(nèi)外報道，對近年來的多腫瘤標志物與影像學檢查聯(lián)合乳腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI‐RADS）分級診斷早期乳腺癌的研究進展進行綜述，以提供參考標準和理論依據(jù)。

1 多腫瘤標志物

腫瘤標志物有多種，其中包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 15‐3（carbohydrate antigen 15‐3，CA15‐3）、糖類抗原19‐9（carbohydrate antigen 19‐9，CA19‐9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、組織多肽特異抗原（tissue poly‐peptide specific antigen，TPS）等。乳腺癌腫瘤標志物主要存在于血清和乳頭溢液中。在大多數(shù)情況下，腫瘤標志物濃度異常與不良預后相關，需要采取更積極的治療方法[2]。初次就診時術前腫瘤標志物水平升高可能提示著不良預后[3]。

用于腫瘤學診斷目的的理想標志物具有兩個特征：首先，只有在產(chǎn)生它的細胞中發(fā)生惡性轉化后才能以可測量的濃度分泌到血液或體液中；其次，檢測出異?？梢灶A測出腫瘤部位。盡管多年來全世界都在努力，但到目前為止還沒有嚴格意義上的腫瘤標志物，即具有約100%特異度（在良性疾病和健康人中檢測不到）和靈敏度（即使在腫瘤的早期也始終可檢測到）[4]。

1.1 血清中多腫瘤標志物

血清腫瘤標志物，例如CEA、CA15‐3和CA125都是在癌癥進展中具有濃度變化的聚糖譜糖蛋白。CEA于1965年被確定為第一個人類腫瘤相關抗原和血清腫瘤標志物。CEA在大多數(shù)結腸癌中過表達，約一半的乳腺癌和非小細胞肺癌也可檢測到過表達。CA15‐3是在正常上皮細胞中表達的跨膜糖蛋白，并且在上皮來源的腫瘤中高度表達，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等；CA15‐3已被證明是乳腺癌復發(fā)的獨立預測因子，也是晚期乳腺癌患者預后評估的有力指標。CA125于1983年被確定為卵巢癌的血清腫瘤標志物，之后發(fā)現(xiàn)CA125在乳腺癌組織中升高而在正常的乳腺導管中不表達[5]。

乳腺癌中使用的腫瘤標志物如CEA、CA15‐3和CA125已知多年，疾病轉移時經(jīng)常被釋放到血液中，在轉移后出現(xiàn)臨床癥狀之前就能檢測到它們[4]。腫瘤標志物與腫瘤大小和淋巴結轉移存在相關性，腫瘤較大或淋巴結轉移患者的血清腫瘤標志物濃度會明顯升高[6]。在年輕乳腺癌和原發(fā)淋巴結陽性乳腺癌患者中，CA15‐3升高更為明顯，而在老年乳腺癌和雌激素受體陽性患者中，CEA明顯升高[3]。然而有研究發(fā)現(xiàn)，不應該單獨依靠腫瘤標志物CA15‐3，因為它可能在乳腺良性病變的患者中升高，而在患有原發(fā)性乳腺癌的患者中表達正常，甚至在某些已證實乳腺癌并已驗證區(qū)域腋窩淋巴結轉移的患者中也表達正常[7]。

Dolscheid‐Pommerich等[8]分析了336例患者血清樣本發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，乳腺癌患者的CEA和CA15‐3水平顯著升高；與良性乳腺疾病相比，乳腺癌患者CEA和CA15‐3的水平顯著升高。萬軍[9]對80例乳腺癌患者、80例乳腺良性疾病患者及80名同期健康體檢者進行研究，結果顯示，乳腺癌組的CA15‐3、CA125和CEA水平均顯著高于乳腺良性疾病組，乳腺良性疾病組又高于健康對照組。充分說明了血清腫瘤標志物對診斷乳腺癌具有一定的意義。

在Di Gioia等[10]的研究中得出，CA125單獨用于早期檢測乳腺癌復發(fā)的靈敏度為29.8%，特異度為100%。CA125、CEA和CA15‐3聯(lián)合檢測所獲得的靈敏度可明顯提高21.3%而不會降低特異度。因此，CA125與CEA、CA15‐3的聯(lián)合評估可以成為早期診斷的有效工具。Stieber等[4]對743例早期乳腺癌患者進行了一項回顧性分析，發(fā)現(xiàn)單獨檢測CEA的靈敏度為40.6%，單獨檢測CA15‐3的靈敏度為55.6%，對兩種標志物聯(lián)合檢測的靈敏度達到66.3%。Wang等[11]對164例轉移性乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在單一檢測中，腫瘤標志物診斷轉移性乳腺癌靈敏度和特異度最高的分別是CEA（56.7%）和CA125（97.0%）；聯(lián)合檢測中，CEA和TPS組合的診斷靈敏度最高（78.7%），CA15‐3和CA125組合的特異度最高（91.5%）?？梢耘袛嘣陟`敏度方面，多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測比單一檢測的效果好。該研究還發(fā)現(xiàn)，CEA在三陰性轉移性乳腺癌中的陽性率低于其他亞型，所以不同種類的乳腺癌、同一種腫瘤標志物檢測的陽性率也不同。

Laessig等[6]調查了119例發(fā)生轉移的乳腺癌患者，評估了首次復發(fā)時以及以后每一次疾病進展（progressive disease，PD）時 CEA 和 CA15‐3的水平。在多次疾病進展期間，測得CEA和CA15‐3的靈敏度分別為：第1次PD測得54.1%和70.6%，第2次PD測得63.5%和81.2%，第3次PD測得68.6%和90.0%。CEA和CA15‐3的水平與PD的次數(shù)呈正相關，并且多個腫瘤標志物聯(lián)合檢測對于診斷轉移性乳腺癌的靈敏度不斷提高?？梢缘贸鲆韵陆Y論：乳腺癌患者中CEA和（或）CA15‐3升高與疾病進展之間存在相關性。國內(nèi)學者魏雪菲等[12]對262例已確診乳腺癌患者的血清結果進行分析研究，發(fā)現(xiàn)血清腫瘤標志物CA153、CEA和CA125在乳腺癌臨床病理分期為0期時的靈敏度很低，隨著臨床分期的進展，CA153、CEA和CA125診斷乳腺癌的靈敏度逐漸上升。Fu和Li[13]分析13項已發(fā)表的病例對照研究，針對患者種族和臨床分期，對惡性腫瘤和良性腫瘤以及不同亞組進行了Meta分析，分析表明，CA15‐3和CEA的血清水平是乳腺癌的潛在生物標志物。當按臨床階段進行分層時，盡管所有階段的惡性腫瘤均顯示CA15‐3水平升高，但它與腫瘤階段密切相關，隨著乳腺癌的惡化它會不斷升高。

在Di Gioia等[10]的研究中得出，當有遠處轉移時，隨著遠處轉移位置和數(shù)量的增多，診斷的靈敏度也越來越高。Fejzi?等[7]對100例年齡為40～70歲的乳腺癌患者進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物CA15‐3的血清濃度與轉移性乳腺癌存在顯著相關性。在骨轉移患者以及在多個器官或器官系統(tǒng)中證明有轉移的患者中檢測到的腫瘤標志物CA15‐3血清濃度最高，平均值為214.70 U/ml。但是，在局部淋巴結轉移的患者中，血清腫瘤標志物CA15‐3 的血清濃度為 11.2～61.3 U/ml。血清腫瘤標志物CA15‐3的水平與受乳腺癌影響的腋窩淋巴結轉移數(shù)目無顯著相關性。

由此可見，當乳腺癌病情惡化或遠處轉移時，隨著乳腺癌階段的惡化，血清腫瘤標志物不斷升高，腫瘤標志物診斷的靈敏度也明顯增高；CEA、CA125和CA15‐3聯(lián)合檢測比單一檢測診斷準確性更高。而不同種類的乳腺癌，同一種腫瘤標志物檢測的陽性率也不同。

1.2 乳頭溢液中多腫瘤標志物

體液成分是疾病診斷的理想生物標志物，因為檢測簡單。血清長期以來被認為是生物標志物的豐富來源。但近幾年有學者發(fā)現(xiàn)，血清蛋白生物標志物通常不夠靈敏，不能用于篩查和早期診斷，因為它們的水平反映了腫瘤負荷。與傳統(tǒng)的血清腫瘤標志物不同，即使腫瘤非常小，也能在乳頭溢液中檢測出針對腫瘤抗原的自身抗體，使其成為早期乳腺癌診斷的潛在生物標志物。所以，乳頭溢液中的多腫瘤標志物也可以作為診斷乳腺癌的良好參考指標，可以作為新型生物標志物[14]。

乳頭溢液含有從導管和小葉上皮分泌的濃縮蛋白。Zhao等[5]對153例乳頭溢液樣本研究后得出：CA153和CEA對乳腺癌的診斷具有較高的研究價值，可用于在高危人群中早期檢測乳腺癌，但乳頭溢液中的CA19‐9、CA724和AFP這些腫瘤標志物的測量值沒有很大的臨床價值[15]。Zhao等[16]從良性和惡性乳腺疾病患者獲得的乳頭溢液樣本以及健康產(chǎn)婦乳汁樣本中選擇了3種與乳腺癌相關的腫瘤標志物（即CEA、CA153和CA125），與健康哺乳對照組相比，乳腺癌患者CEA、CA153和CA125的平均水平分別升高了38.7、3.9和7.0倍；與健康哺乳對照組相比，良性病變組的腫瘤標志物表達水平明顯升高。研究還發(fā)現(xiàn)乳頭溢液中的標志物水平高于血清中的標志物水平，并顯示出更高的診斷特異度，原因可能是它們是局部產(chǎn)生并直接釋放到乳腺導管中。Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，乳頭溢液中CA15‐3、CA125和CEA水平顯著高于血清中的水平，這些水平與Ki‐67指數(shù)、腫瘤分級、臨床分期、淋巴結轉移呈正相關。

由此可見，CEA、CA125和CA153無論是在血清中還是在乳頭溢液中都有很高的檢測或診斷乳腺癌的價值，乳頭溢液中的標志物水平比血清中的標志物水平顯示出更高的診斷特異度。

2 影像學檢查聯(lián)合BI-RADS分級

乳腺X線攝影、超聲檢查和磁共振成像（MRI）被證明是檢測早期癌癥的有效診斷方法，這顯著影響預后、治療、生活質量，從而影響患者的壽命[7]。

美國放射學會（American College of Radiolo‐gy，ACR）提供了7種BI‐RADS評估類別，以表明惡性腫瘤的懷疑程度并指導進一步治療。BI‐RADS 0級：指評估不完全，需要召回患者；BI‐RADS 1級：屬于正常乳腺；BI‐RADS 2級：屬于良性病變；BI‐RADS 3級：可能是良性病變，惡性率一般＜2%；BI‐RADS 4級：可疑是惡性病變，建議活檢，此級別可進一步分為4a、4b、4c三類，惡性率范圍較大，為2%～95%；BI‐RADS 5級：高度懷疑惡性，惡性可能性≥95%，應采取積極的診斷及處理；BI‐RADS 6級：已經(jīng)過活檢證實為惡性，但還未進行治療的病變，應積極制定治療方案[17]。

BI‐RADS分級將乳腺疾病發(fā)展的每一過程準確分類，分級標準使乳腺報告更加標準規(guī)范和統(tǒng)一，有著顯著的臨床價值。影像學檢查聯(lián)合BI‐RADS分級使影像醫(yī)師和臨床醫(yī)師之間的學術交流更加流暢，更方便患者了解自己的病情。BI‐RADS分級能夠為臨床提供較為有效的治療方案，并且利于之后的隨訪和療效的比較[18]。

2.1 超聲

2.1.1 普通灰階超聲一項多中心隨機試驗首次證明，超聲檢查是一種敏感、特異且成本低的篩查方式，可用于檢測高風險年齡階段的中國女性的乳腺癌，而且優(yōu)于乳腺X線攝影[19]。乳腺超聲作為乳腺X線攝影的輔助手段廣泛接受，用于檢測早期乳腺癌，尤其是乳房腺體密集（BI‐RADS 3級和4級）以及年齡較小的女性效果較好。有項研究表明，隨著乳腺超聲使用率的增加，乳腺癌的檢出率增加了15%～40%[20]。

2.1.2 超聲彈性成像乳房病變通常根據(jù)美國BI‐RADS標準進行評估，該標準具有很高的靈敏度，目的是在疾病早期不遺漏惡性病變。常規(guī)超聲在乳腺癌篩查和乳腺病變的鑒別診斷中起著重要作用，但是常規(guī)超聲的高假陽性率導致對許多良性病變進行不必要的活檢[21]。

超聲彈性成像是一種非侵入性且可靠的方法，用來識別低危病變，作為對常規(guī)超聲的補充，以降低不必要的活檢率。目前，應變式和剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）是兩種彈性成像。研究表明，應變式和剪切波的組合可能會充分利用每種彈性方法的優(yōu)勢，因此可以提高組合彈性成像技術檢測腫瘤的靈敏度，并減少假陰性病例的數(shù)量[21]。SWE有助于在普通超聲檢查期間區(qū)分良性和惡性乳腺病變，使其更加準確，并具有更高的靈敏度和特異度[22]。

超聲SWE是近幾年發(fā)展起來的一種新的成像技術。彈性成像可以定性估計病變的硬度，而與病理特征無關。乳腺癌腫塊的質地傾向于僵硬，而許多良性腫塊往往是較軟。SWE是一種高度可重復的技術，它允許測量組織內(nèi)剪切波的傳播速度。SWE可以測量各種特征，其中包括定量彈性、相對于B模式成像的尺寸比以及SWE的形狀和彈性的均勻性[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在SWE和普通超聲成像聯(lián)合檢測中，沒有一種腫瘤是陰性的，也就是說，對于組合模式，靈敏度和陰性預測值均為100%。如果這些發(fā)現(xiàn)是真實存在的，那么就可盡可能地避免活檢或手術[24]。

將SWE特征添加到BI‐RADS特征分析中可提高乳腺癌診斷的特異度而不會降低靈敏度[23]。Wang等[22]對100例年齡為26～73歲的女性患者進行了回顧性研究?？偣?26個乳腺病灶，根據(jù)常規(guī)超聲有100個乳腺病灶被分為BI‐RADS 3級或4級，然后用SWE對BI‐RADS分級進行分析。結果顯示單純BI‐RADS分級的曲線下面積、靈敏度和特異度分別為0.883、82.0%和87.7%，BI‐RADS分級結合SWE的曲線下面積、靈敏度和特異度分別為0.952、93.4%和95.4%。BI‐RADS分級與SWE相結合作為一種新方法，有效提高了診斷靈敏度和特異度，在乳腺結節(jié)的鑒別診斷方面具有很高的價值。

由此可見，超聲彈性成像是普通灰階超聲的補充，聯(lián)合檢查能有效地提高診斷的靈敏度。BI‐RADS分級與SWE結合使用亦能對乳腺癌的早期診斷發(fā)揮很大的作用。

2.2 乳房鉬靶 X線攝影術

2.2.1 常規(guī)乳房鉬靶 X線攝影術Luo等[25]對315個經(jīng)病理證實的乳腺病變研究發(fā)現(xiàn)，將乳房鉬靶X線攝影術和BI‐RADS分級相結合對惡性和良性病變有較好的區(qū)分能力，可能有助于預測BI‐RADS 4級或5級病變的乳腺惡性腫瘤。

2.2.2 對比度增強光譜乳房 X線攝影術對比度增強光譜乳房X線攝影術（contrast‐enhanced spec‐tral mammography，CESM）是一種新的成像技術，通過使用乳房X線攝影術與碘基造影劑相結合以提高診斷性能。乳腺癌在施用造影劑后顯影增強，因為腫瘤微血管快速形成并且通常具有“滲漏”的基底膜，這使得造影劑可透過血管，從而導致腫瘤顯影增強，CESM基于此原理。盡管常規(guī)乳房鉬靶X線攝影術的診斷準確性良好，但它在很大程度上取決于乳房密度，由于它的掩蔽效應，隨著乳房密度的增加，異常組織變得更難以檢測[26]。

Lobbes等[26]對113例同時接受了CESM和常規(guī)乳房鉬靶X線攝影術的患者研究發(fā)現(xiàn)，與乳房鉬靶X線攝影術相比，CESM將靈敏度從96.9%提高到100%，特異度從42.0%提高到87.7%，CESM提高了診斷準確性。雖然常規(guī)乳房鉬靶X線攝影術的靈敏度和陰性預測值較高，但使用CESM時均達到100%。在受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線中，CESM比常規(guī)乳房鉬靶X線攝影術的曲線下面積要大很多。更重要的是，在評估乳腺癌范圍時，CESM與MRI效果相當，CESM在評估乳腺癌程度方面與組織病理學效果基本相同。當檢測致密乳房時，CESM的診斷效果較常規(guī)乳房鉬靶X線攝影術顯著提高[27]。Tra‐vieso‐Aja等[28]對218個良性病變和426個惡性病變進行研究并發(fā)現(xiàn)，將MRI的BI‐RADS分級標準應用于乳腺X線攝影圖像可以正確診斷85%的良性病變（BI‐RADS 1～3級）和 93%的惡性病變（BI‐RADS 4～5級）。

由此得出，CESM較常規(guī)乳房鉬靶X線攝影術診斷的靈敏度高，CESM聯(lián)合BI‐RADS分級也有很高的價值。

2.3 MRI

MRI是乳腺成像中必不可少的非侵入性技術，在評估ACR BI‐RADS 4級病變中的作用是多方面的。在通過其他檢查分類為可疑的病變中，MRI可以幫助鑒別良性和惡性病變并且避免不必要的乳房活檢。當通過MRI檢查懷疑腫瘤時，可以預測疾病的分期[17]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，MRI是進一步診斷BI‐RADS 4a和4b微鈣化的準確工具，能有助于避免BI‐RADS 4a和4b病變中不必要的活檢[29]。但是無論MRI檢查的其他結果如何，BI‐RADS 4c微鈣化都應進行活組織檢查，這就從另外一個角度表明：BI‐RADS分級對診斷乳腺癌的價值不可忽視。有研究表明，BI‐RADS分級不僅用于診斷乳腺良惡性病變，BI‐RADS 3～5級微鈣化還可用于促進浸潤性導管癌患者術前預測人表皮生長因子受 體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Luminal A分子亞型[30]。

綜上所述，影像學聯(lián)合BI‐RADS分級診斷乳腺癌的靈敏度較高，可為早期臨床診斷提供重要的參考價值，值得應用于臨床。

3 多腫瘤標志物聯(lián)合影像學檢查

近些年來，有學者把多種腫瘤標志物和各項影像學檢查進行單一和聯(lián)合檢測，繼而分析診斷乳腺癌的價值。張平和鄭輝[31]對76例乳腺疾病患者進行腫瘤標志物聯(lián)合影像學檢查研究，其中38例乳腺癌患者、38例良性病變患者，另選取38名健康體檢者，結果顯示，超聲檢查、血清CA15‐3和CEA單一檢測的靈敏度和準確度均低于三項聯(lián)合檢測，說明聯(lián)合檢測可以提高靈敏度和診斷準確度，降低漏診率。

4 小結與展望

多腫瘤標志物和BI‐RADS分級對診斷乳腺癌有一定的臨床意義，尤其是在臨床醫(yī)師與患者交流病情方面起到了很大的作用。單一標志物和單一影像學檢查的診斷準確度均較低，多種標志物以及聯(lián)合多種影像學檢查診斷的準確度明顯升高。更多的大樣本多中心研究是今后的研究重點。在現(xiàn)階段，早期診斷變得越來越重要，而多腫瘤標志物和影像學檢查相信在未來會在早期診斷、評估預后等方面產(chǎn)生更加積極的作用。