李文婷，袁平，吳常偉，劉錦銘

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）是指來自右心或靜脈系統(tǒng)的血栓，引起一次或反復發(fā)生的肺血栓栓塞導致的血栓機化、肺動脈管腔狹窄甚至閉塞、肺血管重塑等一系列病理改變所引起的肺動脈壓力升高，最終導致右心功能衰竭的一組臨床綜合征。目前認為血栓機化和肺血管重塑是CTEPH 的關(guān)鍵組成部分[1]。該病自然預后較差，盡早對CTEPH患者進行預后評估，具有重要的臨床意義。

右心漂浮導管檢查及肺動脈造影為診斷CTEPH 的“金標準”。右心導管檢查可明確血流動力學情況，是評估右心功能和預后的重要工具之一[2]。近年來，心肺運動試驗(CPET) 也逐漸成為評價預后的檢查手段，是一種能夠全面客觀地把握患者的運動反應、功能受損程度和心肺功能儲備的無創(chuàng)性檢測方法[3]。本文目的在于研究有創(chuàng)右心導管檢查和無創(chuàng)心肺運動試驗對于CTEPH 患者不良心血管事件發(fā)生的預測價值，并探討兩者聯(lián)合是否能提高預測效能。

1 資料與方法

研究對象：回顧性納入了2012年1月至2016年1月在同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院首次診斷為CTEPH 的患者71例,納入的CTEPH 患者均無手術(shù)指證。71例患者中有3例失訪，1例死于非心血管原因，此4例患者未納入研究。納入研究的67例患者的平均年齡為（59.13±12.44）歲，其中男性26例，女性41例。單用5-磷酸二酯酶抑制劑治療25例，單用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療4例，單用前列環(huán)素類似物治療6例，采用5-磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑或5-磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合前列環(huán)素類似物（雙藥聯(lián)合治療）25例，無靶向藥物治療7例。隨訪時間為1.5～76.0 個月，隨訪中位時間為49.0 個月。期間有10例患者因急性心力衰竭事件再住院，8例患者因心血管事件死亡。此18例患者為事件組，其余49例為無事件組。排除標準：合并其他心肺疾病的患者；肝、腎等重大器官功能異?；颊?；影響激素代謝的疾病或使用影響激素代謝藥物的患者；存在心肺運動試驗禁忌證的患者。

一般資料：記錄患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI）、六分鐘步行距離（6MWD）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、世界衛(wèi)生組織肺動脈高壓功能分級（WHO-FC）。

記錄右心導管測得的血流動力學參數(shù)包括肺血管阻力（PVR）、平均右心房壓（mRAP）、平均肺動脈壓（mPAP）、平均肺毛細血管楔壓（mPAWP）和心臟射血指數(shù)（CI）。記錄心肺運動試驗參數(shù)包括心率、運動負荷、氧脈搏、攝氧量、二氧化碳（CO2）排出量、分鐘通氣量、潮氣末氧分壓、潮氣末CO2分壓等。采用V-slop 法確定無氧閾點。攝氧效率平臺采用連續(xù)90 s 的攝氧量/min 通氣量的最大平均值。CO2通氣當量（VE/VCO2）斜率為從運動開始到通氣補償點間的斜率。

研究終點和隨訪：本研究納入的CTEPH 患者均以藥物治療，記錄患者的靶向藥治療方案?；颊叱鲈汉竺? 個月隨訪一次，隨訪方法為門診隨訪或電話隨訪。本研究的臨床終點為急性心力衰竭住院和心血管死亡的復合事件。無事件患者的末次隨訪時間為2018年12月。如臨床事件的診治過程在外院發(fā)生，則以病歷資料為金標準。

統(tǒng)計學方法：數(shù)據(jù)分析采用SPSS17.0 軟件處理。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用MannWhitney U 檢驗；分類變量采用構(gòu)成比表示，組間比較用卡方檢驗。采用單因素和多因素Cox 比例風險回歸模型（逐步回歸法）篩得獨立預測因素。ROC 曲線確定AUC值和最佳截定值。如獲得多個獨立預測因素，則根據(jù)最佳截定值將其聯(lián)合分組后構(gòu)建新的多因素Cox 比例風險回歸模型以評價聯(lián)合預測的效能。采用Kaplan-Meier 曲線進行生存分析。P＜0.05 定義為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、血流動力學參數(shù)及心肺運動試驗參數(shù)的比較（表1、2）

事件組與無事件組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、六分鐘步行距離、NT-proBNP、WHO-FC、靶向藥治療方法方面的差異無統(tǒng)計學意義。在血流動力學方面，事件組PVR、mRAP 高于無事件組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組間mPAP、mPAWP、CI 的差異無統(tǒng)計學意義。在心肺運動試驗方面，事件組的峰值運動負荷、峰值氧脈搏、峰值攝氧量、無氧閾時潮氣末CO2分壓、峰值潮氣末CO2分壓低于無事件組，事件組的VE/VCO2斜率、無氧閾時潮氣末氧分壓、峰值潮氣末氧分壓高于無事件組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其余心肺運動試驗的參數(shù)在兩組間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 單因素Cox 比例風險回歸分析（表3）

單因素分析顯示：NT-proBNP、PVR、mRAP、峰值氧脈搏、峰值運動負荷、峰值攝氧量、無氧閾時潮氣末氧分壓、峰值潮氣末氧分壓、無氧閾時潮氣末CO2分壓、峰值潮氣末CO2分壓、VE/VCO2斜率可預測CTEPH 患者的急性心力衰竭事件和心血管死亡事件。

表1 兩組患者一般資料、血流動力學參數(shù)的比較（）

表1 兩組患者一般資料、血流動力學參數(shù)的比較（）

注：6MWD：六分鐘步行距離；WHO-FC：世界衛(wèi)生組織肺動脈高壓功能分級；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；mRAP：平均右心房壓；mPAP：平均肺動脈壓；mPAWP：平均肺毛細血管楔壓；PVR：肺血管阻力；CI：心臟射血指數(shù)。*：中位數(shù)（四分位數(shù)）。1 mmHg=0.133 kPa

表2 兩組患者心肺運動試驗參數(shù)的比較（）

表2 兩組患者心肺運動試驗參數(shù)的比較（）

注：VE/VCO2 斜率： 二氧化碳通氣當量斜率。1 mmHg=0.133 kPa

表3 單因素Cox 比例風險回歸分析結(jié)果

構(gòu)建多因素Cox 比例風險回歸分析（表4）：mRAP 和VE/VCO2斜率是CTEPH 患者急性心力衰竭和心血管死亡事件的獨立預測因素，向前逐步法和向后逐步法結(jié)果是一致的。

表4 多因素Cox 比例風險回歸分析結(jié)果

2.3 ROC 曲線

將多因素Cox 比例風險回歸分析中得出的兩個獨立預測因素mRAP 和VE/VCO2斜率進行ROC 曲線繪制，mRAP 的AUC值 為0.73，P值 為0.004。VE/VCO2斜率的AUC值為0.74，P值為0.003。

根據(jù)約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）的最大值確定最佳截定值。mRAP 的最佳截定值為6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），敏感度為77.6%，特異度為72.2%。VE/VCO2斜率的最佳截定值為55.61，敏感度為55.6%，特異度為91.8%。

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線（圖1）

按照mRAP 和VE/VCO2斜率的最佳截定值將患者分為mRAP＞6 mmHg（n=24）和mRAP ≤6 mmHg（n=43）；VE/VCO2斜率＞55.61（n=14）和VE/VCO2斜率≤55.61（n=53）并進行Kaplan-Meier 生存曲線分析。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，與mRAP ≤6 mmHg 患者比較，mRAP＞6 mmHg 的患者無事件生存率更低，log-rank值為14.18，P＜0.001。與VE/VCO2斜率≤55.61 患者比較，VE/VCO2斜率＞55.61的患者無事件生存率更低，log-rank值為20.85，P＜0.001。

2.5 mRAP 和VE/VCO2 斜率的聯(lián)合預測價值（表5）

聯(lián)合mRAP 和VE/VCO2斜率的最佳截定值，將患者分為：mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61（n=8）；mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜 率≤55.61（n=16）；mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜 率＞55.61（n=6）；mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜 率≤55.61（n=37）4 種類型。以mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 患者作為參照，將聯(lián)合因素和表3 中的因素構(gòu)建新的多因素Cox 比例風險回歸模型，結(jié)果顯示：mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61 患者的HR=24.263，95%CI:5.000～117.743，P＜0.001,提示當患者 的mRAP＞6 mmHg、VE/VCO2斜 率＞55.61 時，發(fā)生急性心力衰竭和心血管死亡事件的風險為mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61患者的24.263 倍。mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 患者和mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61 患者相對于mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 患者的風險倍數(shù)分別為8.580 倍和13.728 倍。

采用Kaplan-Meier 曲線進行生存分析（圖2），mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜 率＞55.61 患者的無事件生存率低于mRAP ＞6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61，mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率＞55.61和mRAP ≤6 mmHg、VE/VCO2斜率≤55.61 的患者，log-rank值 為28.45，P＜0.001。mRAP 和VE/VCO2斜率聯(lián)合后的log-rank值高于單個指標，提示兩者聯(lián)合后的預測效能更高。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線

表5 mRAP 和VE/VCO2 斜率的聯(lián)合預測的Cox 比例風險分析

圖2 Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

CTEPH 是指一次或反復發(fā)生的肺血栓栓塞導致血栓機化、肺動脈管腔狹窄閉塞、肺血管重塑，從而引起肺動脈壓力進行性升高，最終導致右心室衰竭的一組臨床綜合征。曾經(jīng)的數(shù)據(jù)顯示，未經(jīng)治療的CTEPH 自然預后極差[4]。近年來，隨著CTEPH診治水平的提高及靶向藥物的應用，CTEPH 的生存率逐漸得到改善[5]。

早期識別高危的CTEPH 患者并給予合理的治療方案尤為重要。目前有多個指標可以從不同的病理生理角度來評價肺動脈高壓疾病的嚴重性，如肺血管阻力、右心房壓力、心排血量、NT-proBNP、六分鐘步行距離[6]。然而，每個指標只能反應部分的病理生理改變。尚無單一指標可以全面反映肺動脈高壓的嚴重程度并預測預后。由此，指南推薦應用多項指標，從不同病理生理角度來綜合評價肺動脈高壓的嚴重程度，識別高?；颊卟⒃u價預后[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 血流動力學參數(shù)包括肺血管阻力、平均右心房壓，心肺運動試驗的多項指標均可預測CTEPH 患者的心力衰竭和心血管死亡事件，其中，右心導管測得的平均右心房壓和心肺運動試驗的VE/VCO2斜率為獨立預測因素。

右心導管測得的血流動力學是評估右心功能和預后的有效工具之一。近年來的研究顯示，心臟射血指數(shù)和右心房壓力是反映肺動脈高壓患者右心功能的主要血流動力學參數(shù)[8-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，右心導管測得的平均右心房壓與CTEPH 患者的不良預后獨立相關(guān)，這和以往研究結(jié)果一致[11-12]。本文未發(fā)現(xiàn)心臟射血指數(shù)的組間差異，分析原因如下，CTEPH 是一種進行性疾病，隨著肺血管阻力逐漸增加，導致右心室后負荷增加。早期階段，通過右心室收縮增強和心室重構(gòu)，保持心排血量在正常的范圍內(nèi)。到了疾病后期，出現(xiàn)右心室收縮功能下降及心室擴張，心室排血量失代償下降。但是，心排血量不完全由心室收縮力決定，當右心室收縮功能下降時，可以通過增強右心房的“儲血”功能和“收縮腔”功能來代償心室排血量[13]。因此心臟射血指數(shù)也許不能及時反應出病情惡化，而右心房壓力的升高則能更及時地反映出右心功能的惡化。

近年來，心肺運動試驗因其可在運動狀態(tài)下整體、準確、定量、客觀地評估受試者的心臟和肺循環(huán)功能狀態(tài)，故對于評價肺動脈高壓嚴重程度及預后方面有很好的優(yōu)越性[14-15]。本研究顯示心血管參數(shù)如峰值氧脈搏、運動耐力參數(shù)如峰值運動負荷、代謝參數(shù)如峰值攝氧量、通氣參數(shù)如VE/VCO2斜率、換氣參數(shù)包括無氧閾時潮氣末CO2分壓、峰值潮氣末CO2分壓等指標均和CTEPH 患者的不良預后相關(guān)。提示心肺運動試驗可從不同的功能狀態(tài)整體地評價病情的惡化趨勢。

本研究得出VE/VCO2斜率為CTEPH 患者急性心力衰竭住院和心血管死亡的獨立預測因素。在以往的研究[16-18]結(jié)果中，VE/VCO2斜率也作為肺動脈高壓不良結(jié)局的預測因素。

VE/VCO2斜率主要反映通氣效率，VE/VCO2斜率越大，通氣效率越低。其大小和心排血量、死腔量、通氣血流比、中樞和外周化學感受器有關(guān)[19]。肺動脈高壓患者的肺血管阻力升高致右心排血量下降，從而引起通氣血流比失調(diào)、死腔量增加，進而導致通氣效率下降。并且，CTEPH 兼具“肺血管重塑”和“慢性血栓形成”雙重病理生理機制，血栓局部的通氣灌注失調(diào)尤為明顯。VE/VCO2斜率從上述角度反映了CTEPH 的病理生理改變，因此可以很好地預測其預后。Berghaus 等[20]的研究提示，在CTEPH 隊列中，VE/VCO2斜率和NT-proBNP 的相關(guān)系數(shù)強于其他心肺運動試驗參數(shù)。本文的研究對象均為CTEPH 患者，結(jié)果也顯示了VE/VCO2斜率為心肺運動試驗參數(shù)中最強的預測因素。近來的研究發(fā)現(xiàn)，VE/VCO2斜率對心血管相關(guān)事件的預測存在優(yōu)勢。Poggio 等[21]的Meta 分析中（12 篇文獻，2 628例患者），VE/VCO2斜率對心力衰竭患者的嚴重心血管事件的預測效能高于峰值攝氧量。Sarullo等[22]的研究中，VE/VCO2斜率預測心力衰竭患者1年內(nèi)心血管死亡事件的效能優(yōu)于峰值攝氧量。本研究的終點事件為心力衰竭和心血管死亡，故VE/VCO2斜率體現(xiàn)出了其預測優(yōu)勢。

在本研究中，有創(chuàng)參數(shù)平均右心房壓和無創(chuàng)參數(shù)VE/VCO2斜率均顯現(xiàn)了良好的預測能力。并且，兩者聯(lián)合后構(gòu)成新的預測模型對CTEPH 患者的預后評估更有價值。新預測模型為CTEPH 患者預測心力衰竭和心血管死亡事件的發(fā)生提供了更充分的依據(jù)。該模型聯(lián)合了有創(chuàng)參數(shù)和無創(chuàng)參數(shù)，從更多的病理生理角度評價了肺動脈高壓的嚴重程度。臨床工作中，一旦發(fā)現(xiàn)兩項指標均升高的患者，需加以重視警惕，提高意識。本研究的不足之處在于單中心、樣本量少。國內(nèi)對CTEPH 的預后風險分層的研究較少，故有待進一步多中心、大樣本的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突