沈蕾蕾 孫曉東 鄭瑞雪 陳 盛

陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院兒科（重慶 400038）

自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）是一組以不定期反復發(fā)作發(fā)熱、急性關節(jié)炎、全身慢性炎癥反應為共同特點的基因相關性疾病，包括單基因遺傳性AIDs和多基因遺傳性AIDs。前者以家族性地中海熱（familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）最為常見。FMF屬于常染色體隱性遺傳，在地中海沿岸人群中發(fā)病率高，大多數(shù)患者的初發(fā)年齡在10歲以下[1-3]。FMF的特點是反復發(fā)熱伴一個或多個部位的漿膜炎和/或關節(jié)炎，表現(xiàn)為腹痛、胸痛、關節(jié)痛或皮疹（丹毒樣皮膚病變）[4]，這些非特異性癥狀易與其他疾病相混淆，引起誤診或診斷延遲而影響治療，有時甚至導致不必要的治療和過度手術[1-5]。淀粉樣變性是FMF最嚴重的并發(fā)癥，如不及時治療甚至危及生命。

自2002年日本首例FMF報道以來，亞洲地區(qū)對FMF的認識逐漸加深。到目前為止，我國確診FMF例數(shù)少，對于FMF發(fā)病情況、臨床表型、基因型及治療、預后等都有待深入研究。本文通過回顧性分析2例FMF患兒的臨床資料及診治要點，并復習相關文獻，以提高兒科醫(yī)師對兒童FMF的認識。

1 臨床資料

例1，女性，6歲3月齡，因間斷發(fā)熱4年余就診于陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院門診?；純鹤?年前無明顯誘因下發(fā)熱，體溫39～40 ℃，伴畏寒，不伴咳嗽、嘔吐、腹痛、腹瀉等，此后每月均發(fā)熱若干次，給予退熱藥或不予處理，體溫均可降至正常，曾多次在當?shù)蒯t(yī)院診治，查白細胞及C反應蛋白（CRP）均明顯升高，多次痰液及血液細菌培養(yǎng)均為陰性。先后給予阿奇霉素、頭孢他啶、阿莫西林、頭孢哌酮等抗感染治療，發(fā)熱持續(xù)2～6天后消退，但不久后再次出現(xiàn)發(fā)熱，間隔時間在2～3周至2個月不等，以中高熱為主，偶爾伴有雙下肢膝關節(jié)疼痛，疼痛不劇烈，不影響日?；顒?，無其他伴隨癥狀，精神、食欲及睡眠情況可，大小便無異常?；純杭韧窡o特殊，無手術史，無藥物及食物過敏史，按計劃預防接種。家族成員無異常發(fā)熱史。就診前2個月于外院查肝腎功能、類風濕因子、TORCH檢測、結核菌素試驗、抗鏈球菌溶血素“O”、自身抗體譜、呼吸道病原檢測、大小便常規(guī)均無異常。胸部X線及CT、心臟彩超、腹部超聲、頭顱CT均未見異常。

體格檢查：身高119 cm，體質量22 kg；精神可，全身皮膚黏膜、淺表淋巴結無腫大，心肺腹無異常，神經系統(tǒng)檢查無異常。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞18.67×109/L，中性粒細胞80.2%，淋巴細胞13.1%，血紅蛋白118 g/L，血小板301×109/L；CRP 26 mg/L；超敏CRP 53.93 pg/mL；紅細胞沉降率（ESR）47 mm/h。

由于患兒具有反復發(fā)熱、偶有雙下肢膝關節(jié)疼痛的特點，發(fā)熱時炎癥指標均有升高，在院外曾未治療而體溫仍可降至正常，故考慮存在自身炎癥性疾病的可能。經醫(yī)學倫理審核并征得患兒監(jiān)護人知情同意后，抽取患兒靜脈血送至北大一院感染科實驗室作自身炎癥性疾病相關基因檢測（采用靶向捕獲技術和高通量測序技術進行免疫相關基因篩查），結果示患兒MEFV基因存在復合雜合變異（圖1，表1），診斷為FMF。

患兒確診后給予秋水仙堿治療，1.0 mg/d，分2次口服，服藥4周后于門診復診。期間出現(xiàn)發(fā)熱1次，體溫38.2 ℃，不伴咽痛、腹痛、皮疹、咳嗽、關節(jié)疼痛等癥狀，發(fā)熱持續(xù)2天后體溫自行降至正常。復查血常規(guī)、CRP、超敏CRP均恢復正常，ESR 28 mm/h，繼續(xù)原劑量秋水仙堿口服治療，1個月后復查ESR恢復正常。此后隨訪1年，患兒發(fā)熱發(fā)作情況明顯好轉，約3～5個月發(fā)作1次，多以低熱為主，不予特殊處理，持續(xù)1～3天不等均可自行恢復，未再出現(xiàn)下肢關節(jié)疼痛，服藥期間未出現(xiàn)明顯皮疹、惡心、嘔吐等不良反應，多次復查腎臟彩超、尿常規(guī)、肝腎功能均無異常。

圖1 例1患兒MEFV 基因測序圖

例2，男性，3歲時因間斷發(fā)熱1年半就診于陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院兒科門診。患兒2歲開始無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，表現(xiàn)為高熱，不伴畏寒、咳嗽、腹痛、腹瀉及關節(jié)疼痛等，發(fā)熱癥狀每1～2個月出現(xiàn)1次，院外查白細胞（15.0～30.0）×109/L，CRP在30～110 mg/L，經抗感染治療后發(fā)熱癥狀持續(xù)2～5天可消失。3歲因發(fā)熱住院，入院體格檢查無明顯陽性體征，無發(fā)熱家族史。住院期間患兒血常規(guī)白細胞25.21×109/L，中性粒細胞84.5%，淋巴細胞10.2%，血紅蛋白128 g/L，血小板397×109/L，CRP 39 mg/L；超敏CRP 66.18 pg/mL；ESR 58 mm/h，自身抗體譜、抗鏈球菌溶血素“O”、免疫球蛋白及其亞類、尿常規(guī)、痰液及血液細菌培養(yǎng)均為陰性。心臟彩超、胸片、胸部CT及腹部超聲均未見異常。診斷考慮上呼吸道感染，給予頭孢他啶抗感染治療5天后體溫恢復正常，住院7天復查炎癥指標恢復出院。出院后患兒仍有間斷發(fā)熱，頻率同前，每次發(fā)熱時查血常規(guī)、CRP、ESR等均升高，僅予以對癥治療后發(fā)熱癥狀可消失，炎癥指標逐漸恢復。

表1 例1患兒基因測序結果

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)不能除外自身炎癥性疾病可能，經醫(yī)學倫理委員會審核和征得患兒監(jiān)護人知情同意后，采集外周靜脈血送基因檢測（樣品送至北大一院感染科實驗室檢測，采用靶向捕獲技術和高通量測序技術進行免疫相關基因篩查）。結果提示患兒存在MEFV基因核酸位點變異（p.D102=hom、p.G138=hom、p.A 165=hom），但相應蛋白水平未見異常，見圖2、表2。由于患兒實驗室及影像學檢查不能解釋其周期性發(fā)熱，臨床高度懷疑FMF可能。與患兒家長充分溝通并簽訂知情同意書后，于4歲開始給予診斷性治療，秋水仙堿0.5 mg/d，頓服。服藥隨訪至今，患兒僅出現(xiàn)2次發(fā)熱，均為低熱，持續(xù)1～3天后體溫自行降至正常，服藥期間未出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐等不良反應，監(jiān)測肝腎功及尿常規(guī)均未見異常。

圖2 例2患兒MEFV 基因測序圖

2例患兒的父母均因經濟原因拒絕進一步的基因家系分析。

2 討論

自身炎癥性疾病是由于固有免疫系統(tǒng)調節(jié)障礙導致炎癥因子產生過多或清除障礙而引起的炎癥性疾病。國際上研究最多的為單基因自身炎癥性疾病，如FMF、腫瘤壞死因子受體相關周期性發(fā)熱綜合征（tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）、冷炎素相關周期熱綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）等。

FMF在地中海地區(qū)發(fā)病率為1:400～1:1 000[6]，在東亞的發(fā)病率尚無權威數(shù)據(jù)，主要因MEFV基因變異所致。MEFV位于16號染色體短臂上，有10個外顯子，最常見的MEFV基因變異包括以下5種：10號外顯子上的p.M680I、p.M694V、p.M694I、和p.V726A以及2號外顯子上的p.E 148 Q，以上變異占FMF的65%～95%[7-8]。本組2例患兒中，例1的c.442 G＞C（p.E148Q）是上述5種最常見變異之一，其在正常人中的比例為24.8%，是普通人群中最常見的變異，且外顯率偏低，故與FMF之間的關系頗有爭議。目前國內報道的25例患者中，21例有基因檢測結果，其中15例有p.E148Q變異，即患者基因組攜帶p.E148Q的變異概率為72%。因此p.E148Q在中國人群中仍然被認為是與FMF相關的變異[9]。

MEFV基因變異導致FMF的發(fā)病機制仍不完全清楚。MEFV基因編碼的pyrin蛋白含有781個氨基酸，是一種免疫調節(jié)分子，在固有免疫系統(tǒng)中起重要作用，并與半胱天冬酶和其他炎癥小體成分相互作用，調節(jié)白細胞介素（IL）-1β的產生[10]。大量研究表明，pyrin蛋白可干預Nod樣受體蛋白-3（Nod-like receptor protein-3，NLRP-3）炎癥小體與凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a cARD，ASC）結合，由此阻止IL-1 β 前體裂解為IL-1β，進而抑制下游大量炎癥因子的激活[11-12]。MEFV基因發(fā)生變異，pyrin蛋白會在結構或序列上發(fā)生改變，其正常生理功能發(fā)生變化，不能對外界信號進行感應或者對外界信號出現(xiàn)過度反應，F(xiàn)MF患者體內的pyrin蛋白就是對外界信號發(fā)生過度或錯誤的反應，最終導致自身炎癥性疾病發(fā)生。在對2 967例患者為期3年的隨訪中發(fā)現(xiàn)1 023例（49.5%）未發(fā)現(xiàn)基因變異，其原因可能是未知的基因變異、遺傳異質性、罕見變異或部分變異的條帶缺失[13]。本組2例患兒中，例2僅存在核酸位點變異，但相應的蛋白水平未見變異，是否與炎癥因子過量產生或與FMF發(fā)病相關，國內外尚未見相關報道，也有待今后進一步深入研究。

表2 例2患兒基因測序結果

部分FMF患兒在癥狀出現(xiàn)前1～2天會有包括精神神經癥狀、食欲及味覺改變，有些會表現(xiàn)出肌痛、腹瀉、惡心和嘔吐等前驅癥狀。FMF的典型臨床表現(xiàn)是出現(xiàn)反復但又短暫的發(fā)熱、腹膜炎、關節(jié)滑膜炎和胸膜炎，少數(shù)會出現(xiàn)以心包炎為主的漿膜炎表現(xiàn)。一般情況下，每次發(fā)作持續(xù)12～72小時，發(fā)作間隔從1周到幾個月甚至數(shù)年不等，發(fā)作難以預測。發(fā)熱是FMF最為常見的臨床癥狀，呈周期性，突發(fā)突止，大多數(shù)患兒體溫＞38 ℃，并可出現(xiàn)高熱，常見的發(fā)作規(guī)律是突然的體溫快速上升，然后在1～3天的過程中出現(xiàn)高峰期和快速下降期，大多數(shù)患兒體溫可自行恢復正常[14]，與地中海地區(qū)患者典型的發(fā)熱癥狀持續(xù)12小時至3天不同的是，很多中國兒童呈不完全性發(fā)作，發(fā)熱時間長，持續(xù)時間超過1周，且間隔時間不固定[15-16]。關節(jié)痛是僅次于發(fā)熱的第二大臨床表現(xiàn)，主要累及下肢的大關節(jié)（膝關節(jié)和踝關節(jié)），且累及關節(jié)數(shù)較少，以單側發(fā)病更常見，癥狀在24～48小時內達高峰，隨后?？勺孕邢?，不遺留關節(jié)損害，兒童期更易發(fā)病[14]。相較于地中海地區(qū)患者典型的單側發(fā)病的大關節(jié)炎，中國患兒更多表現(xiàn)在不典型部位，如肩關節(jié)和腕關節(jié)，且多為對稱性的[15-16]。FMF常見的臨床癥狀還包括腹痛、胸痛及丹毒樣皮疹，其中腹痛的特征是嚴重壓痛，可從局部發(fā)展至全腹，并可有腹膜刺激征或麻痹性腸梗阻表現(xiàn)，常被誤認為是外科急腹癥而錯誤的給予外科手術治療。但中國患兒出現(xiàn)腹痛的概率偏低，且大多表現(xiàn)為與發(fā)熱無關的輕度過程。國外報道丹毒樣皮疹多平行于發(fā)熱的過程，但在中國兒童及成人的FMF隊列報道中尚未觀察到類似丹毒樣的紅斑[15-16]。本組2例患兒的主要表現(xiàn)均為反復發(fā)作性發(fā)熱，時間持續(xù)2～6天，例1患兒偶伴有下肢膝關節(jié)疼痛，且2例患兒在發(fā)作間期癥狀均可完全緩解，符合多數(shù)中國患兒FMF的臨床特征。中國患兒區(qū)別于地中海地區(qū)典型臨床表現(xiàn)的差異可能部分是由MEFV基因變異引起，在最常見的5種MEFV基因變異中，除E 148 Q，其他變異在中國兒童FMF中并不普遍[15-16]，但由于中國的FMF樣本量小，且具有不同變異的患者數(shù)量稀少，因此很難建立基因型與臨床表型的直接關系。

對于FMF的診斷，目前尚無實驗室確診依據(jù)，臨床表現(xiàn)是診斷的基礎。2009年有研究者提出適用于兒童的診斷標準[17]。針對中國兒童迄今為止最大的FMF隊列報告指出，中國兒科患者最常見的變異是E 148 Q和L 110 P[15]。但考慮目前的診斷特征大多是基于地中海沿岸人群常見癥狀所確立。而中國兒童的臨床表現(xiàn)多不典型，所以包括2009年標準可能并不適合患者。如果臨床診斷難以建立，基因檢測可以為最終診斷提供指導[14]。

FMF的治療目的是預防急性發(fā)作，減少發(fā)作間隙的亞臨床炎癥表現(xiàn)，防止腎臟淀粉樣變性發(fā)生。秋水仙堿仍然是治療FMF的主要藥物，可減少發(fā)病，提高生活質量，預防腎臟的淀粉樣變，根據(jù)歐洲風濕病防治聯(lián)合會（european league against rheumatism，EULAR）推薦[18]，一旦臨床確診FMF就應該立即開始使用，并進行系統(tǒng)評價，制定個性化的治療方案，每日最大推薦劑量為兒童2 mg，成人3 mg，建議兒童初始劑量為5歲以下＜0.5 mg/d（如藥片劑量為每片0.6 mg，則建議＜0.6 mg/d）；5～10歲0.5～1.0 mg/d（如藥片為每片0.6 mg，則建議1.2 mg/天）；＞10歲兒童和成人1.0～1.5 mg/d（如藥片為每片0.6 mg，則建議1.8 mg/d）[19]。秋水仙堿最常見的不良反應是腹瀉、腹部不適和惡心[19]。建議從低劑量開始，小劑量增加，直至達到有效劑量。秋水仙堿會引起肝腎損傷，需定期檢查血肝酶、肌酐、尿素氮等生化指標，并相應調整使用劑量。如果患者病情平穩(wěn)持續(xù)5年以上，急性期反應蛋白沒有升高，可以考慮降低秋水仙堿的使用劑量，但仍需定期檢查，隨時調整[20]。M694V基因變異的純合子患者中約5%～10%會出現(xiàn)秋水仙堿耐藥的情況，且秋水仙堿使用劑量范圍較窄，在最大使用劑量下可能仍不足以控制病情而導致癥狀反復發(fā)作，或發(fā)作間隙急性期反應蛋白仍明顯升高、有淀粉樣變風險，上述情況建議在繼續(xù)使用秋水仙堿有效劑量的前提下給予IL-1抑制劑治療[21-22]。本組2例患兒診斷FMF后即開始使用秋水仙堿，發(fā)熱癥狀均得到有效控制，炎性指標均恢復正常，且均無皮疹、腹瀉、嘔吐及肝腎功能異常等藥物不良反應，治療效果理想。