楊軼男 閔 麗 董湘玉 牛少敏 吳維霞

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院兒科（甘肅蘭州 730030）

川崎?。↘awasaki disease，KD）又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種病因不明的免疫系統(tǒng)異?；罨瘜?dǎo)致的自身免疫性血管炎性綜合征。多發(fā)生于5歲以下，尤以嬰幼兒高發(fā)，成人罕見發(fā)病，常呈自限性[1]。全身中小型動脈均可受累，尤其好發(fā)于冠狀動脈，未經(jīng)治療者，冠狀動脈病變（coronary arterial lesion，CAL）的發(fā)生率可達(dá)25%。在急性期多形成冠狀動脈擴(kuò)張、冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA），恢復(fù)期以后冠狀動脈狹窄比例逐漸升高[2]，且冠狀動脈的損害可持續(xù)存在，導(dǎo)致動脈瘤處血栓形成、心肌梗死、局部缺血性心臟病，甚至猝死[3-4]。KD已取代風(fēng)濕病成為我國兒童后天獲得性心臟病的主要病因。大量隨訪研究顯示，約50%的CAA于發(fā)病后1～2年內(nèi)自行消退，80%輕至中度CAA于病后5年內(nèi)消退[5-7]；CAA直徑＞5 mm者可能進(jìn)展為冠狀動脈狹窄，且瘤體越長發(fā)生狹窄的可能性越大[8]。研究顯示，KD患兒進(jìn)入成年期后有較高的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險，KD與青壯年心源性猝死和成人冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)[6,9]。本研究回顧性分析1例18歲冠心病患者病史，探討KD的規(guī)范化隨訪管理。

1 臨床資料

患者，女，18歲，因活動后胸痛、胸悶半月，加重2天收入蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科。患者于入院前半月余出現(xiàn)活動后心前區(qū)疼痛、胸悶癥狀，范圍約手掌大小，疼痛呈壓迫樣，休息數(shù)分鐘后可緩解，不伴心慌、氣短、咳嗽、惡心、頭暈等癥狀。入院前2天活動后再次突發(fā)胸痛、胸悶，癥狀同前，持續(xù)半小時后略緩解。行心臟血管造影（CAT）示冠狀動脈呈右冠優(yōu)勢型，右冠狀動脈主干1段局部壁增厚，管腔重度狹窄；右肺中葉纖細(xì)條索灶；心包少量積液。遂以“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛，心功能I級”收入院。

入院體格檢查：體溫36.9℃，心率83次/min，呼吸19次/min，血壓91/52 mmHg；營養(yǎng)中等，神清，精神反應(yīng)可，自主體位，問答切題；全身皮膚黏膜、淺表淋巴結(jié)無異常；口唇無發(fā)紺，心前區(qū)無異常隆起，心尖搏動無彌散，未捫及震顫，心界不大，心音有力、律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；周圍血管征陰性；雙下肢無浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞（WBC）5.34×109/L，紅細(xì)胞（RBC）4.55×1012/L，血紅蛋白（Hb）130 g/L，血小板（PLT）236×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）0.19 mg/L；紅細(xì)胞沉降率（ESR）4.0 mm/h；肌酸激酶同工酶（CK-MB）＜1.0 ng/mL，肌紅蛋白（MYO）35.1 ng/mL，肌鈣蛋白（TNI）＜0.05 ng/mL，B型鈉尿肽（BNP）22.9 pg/mL；凝血酶原時間（PT）10.1 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）23.1 s，纖維蛋白原（FIB）3.12 g/L，凝血酶時間（TT）18.6 s，D-二聚體（D-dimer）0.17 mg/L。免疫球蛋白、補(bǔ)體、自身免疫相關(guān)抗體、甲狀腺功能等檢查均無異常。心電圖正常。心臟CTA結(jié)果見圖1。心臟彩超示左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）71%，左心室縮短分?jǐn)?shù)（FS）49%，肺動脈壓力23 mmHg，雙側(cè)上下肢動靜脈、雙側(cè)鎖骨下動脈、雙下肢深靜脈主干、雙側(cè)大隱靜脈等重要動靜脈彩超血流通暢，均未見明顯異常。

因患者發(fā)病年齡小，冠脈受損程度嚴(yán)重，未發(fā)現(xiàn)明確致病原因，追問病史，患兒7歲時因持續(xù)發(fā)熱10天入住我院兒科，診斷為KD。當(dāng) 時體溫最高40.3℃，伴劍突下不適，病程第8天前胸及背部出現(xiàn)多形性紅斑，伴頸前、耳后及腹股溝可捫及數(shù)個黃豆大小淋巴結(jié)，球結(jié)膜充血，口唇皸裂，草莓舌。當(dāng)時入院檢查：血常規(guī)WBC 4.1×109/L，RBC 3.65×1012/L，Hb 111 g/L，PLT 685×109/L，CRP 142.62 mg/L；PT 11.1 s，APTT 28.1 s，纖維蛋白原(FIB) 2.6 g/L，抗凝血酶（AT）-III 112.5%，D-二聚體 399 μg/L；ESR 25 mm/h；ANA、ds-DNA、ASO、RF均無異常。心臟彩超示EF 82%，F(xiàn)S 50%，左、右冠狀動脈起始段內(nèi)徑寬度分別為4 mm、5 mm。確診KD后即予靜脈人免疫球蛋白并口服阿司匹林治療，體溫緩解后出院門診隨診。因患者無明顯不適，出院半年家長自行停用阿司匹林，多次心臟彩超提示冠脈擴(kuò)張，右冠瘤樣改變。2012年最后一次就診記錄示左冠內(nèi)徑3.6 mm、右冠內(nèi)徑4.6 mm。家長認(rèn)為患者生長發(fā)育均正常且無任何特殊不適，遂停止隨診。

圖1 患兒CT血管造影表現(xiàn)

患者本次入院后給予阿司匹林+氯吡格雷抗血小板聚集、改善血酯、控制心率及擴(kuò)張冠狀動脈等對癥治療。經(jīng)全院多學(xué)科討論認(rèn)為患者冠狀動脈狹窄原因?yàn)镵D后遺癥所致，考慮患者年齡偏小，先予藥物治療3個月（阿司匹林、氯吡格雷），定期復(fù)查冠狀動脈CTA或冠狀動脈造影，視藥物治療效果決定是否選擇在血管內(nèi)超聲（IVAS）指導(dǎo)下行選擇藥物球囊擴(kuò)張術(shù)。目前在隨診中。

2 討論

以“川崎病、冠狀動脈病變”“Kawasaki Disease、Coronary artery lesion、case”為關(guān)鍵詞，分別檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、Springer-Verlag數(shù)據(jù)庫等2000年1月至2019年4月收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示KD合并CAL的報道逐年增加，尤以CAA改變?yōu)槎唷ubMed收錄的71篇病例報道中，日本31篇，中國15篇。萬方數(shù)據(jù)庫中，國內(nèi)1例8歲女孩因KD巨大CAA導(dǎo)致心力衰竭而行心臟移植，為國內(nèi)首例KD接受心臟移植治療的報道[10]。另有報道1例25歲男性心絞痛患者，右冠狀動脈中段100%閉塞，高度懷疑KD后遺癥，與本例相似[11]。

KD病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與感染、環(huán)境毒素、遺傳因素或T細(xì)胞非特異性活化的超抗原有關(guān)[12-15]，缺乏特異性的診斷指標(biāo)。尸檢和心導(dǎo)管研究證實(shí)，兒童期KD易漏診，尤其是不典型KD，其所造成的心血管損傷可能會在無任何臨床癥狀的情況下持續(xù)到成年，從而導(dǎo)致血栓形成或嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄，進(jìn)一步引發(fā)急性心血管事件[16-17]。本例KD患者在發(fā)病11年后發(fā)生心血管事件。因此應(yīng)重視KD規(guī)范化隨診，而心血管?？漆t(yī)師在臨床中遇到類似患者時應(yīng)特別留意其有無KD病史。

KD是嚴(yán)重影響兒童健康的急性血管炎性疾病[18]，易侵犯中小血管，尤以冠狀動脈最為常見，可形成冠狀動脈擴(kuò)張、CAA、冠狀動脈狹窄或閉塞等。有20%的患兒可形成CAA[19]，CAA是KD嚴(yán)重的后遺癥[20]，其中5%～19%會發(fā)展為冠狀動脈狹窄，引起急性心肌缺血、心肌梗死，甚至瘤體破裂引起猝死[12,21]。調(diào)查顯示，因心肌缺血而接受冠狀動脈造影的40歲以下人群中，CAA的發(fā)生率為7.9%，其中85%有明確或可能的KD病史[22]。通常CAA會持續(xù)幾十年無明顯癥狀，部分可自行消退，但血栓形成、心肌缺血或梗死的風(fēng)險終身存在。盡管大劑量靜脈注射免疫球蛋白有預(yù)防CAL的作用，但仍有約5%～7%接受正規(guī)治療的患者會出現(xiàn)冠狀動脈病變[23]，生命后期發(fā)生血栓或狹窄的風(fēng)險隨之增加[24]。故對KD合并CAL的患兒應(yīng)延長隨訪時間，及早干預(yù)。對于40歲以下，特別是青少年人群，發(fā)生急性心臟病事件，如急性冠狀動脈綜合征、缺血性心肌病和突發(fā)性死亡的患者，尤應(yīng)想到兒童期是否有不明原因發(fā)熱所導(dǎo)致的KD或不典型KD史。KD所致的冠狀動脈炎是成人發(fā)生急性冠狀動脈事件的一個危險因素。

1961至1967年川崎先生報道50例KD患兒，近年病例數(shù)穩(wěn)步增加，日本的發(fā)病率仍居世界最高[25]。最近的調(diào)查顯示，每10萬名5歲以下兒童中有265例KD患者[26]。美國建立的系統(tǒng)動態(tài)模型顯示，到2030年人口達(dá)到3.6億時，其中78%為18歲及以上成人，將有17.5萬成人KD患者，其中12 000人將患有CAA[27]。我國首次報道KD病例至今已有40余年，首批KD兒童逐漸步入中年，關(guān)于KD患兒成人后相關(guān)心血管疾病將逐漸增多[28-29]。KD目前已成為發(fā)展中國家兒童最常見的獲得性心臟病，發(fā)病率是發(fā)達(dá)國家的10倍[30]。盡管其他國家也有KD報道，但其普遍好發(fā)于亞洲人群[31]，與本研究中文獻(xiàn)檢索的亞裔患者病例報道數(shù)量偏多相一致[32-34]。起初KD被認(rèn)為只是一種自限性的兒童性疾病，經(jīng)過對患兒的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，KD對成年后的生活會產(chǎn)生一定的影響[30,35]。對曾經(jīng)發(fā)生過CAA的患者，即使冠狀動脈內(nèi)徑已經(jīng)恢復(fù)至正常范圍，但重塑的冠狀動脈仍然存在問題，因此仍然需要制定長期的隨訪計(jì)劃。KD的遠(yuǎn)期管理始于急性期末，即病程的4～6周，目標(biāo)是防止血栓形成和心肌梗死，保持理想的心血管健康。中華醫(yī)學(xué)會上海兒科分會心血管學(xué)組早在2006年就發(fā)布了關(guān)于KD的隨訪方案[36]，2012年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組、免疫學(xué)組提出《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》，為臨床醫(yī)師診斷、處理及隨訪此類患者提供依據(jù)和指南[37]。但因我國人口流動性大，缺乏完善的隨訪病例檔案管理系統(tǒng)，加之很多基層兒科及心血管?？漆t(yī)師對KD的重視程度不夠，尤其是對不典型KD患者認(rèn)識不足，推廣性不夠。2016年提出KD患兒的長期管理原則[38]。2017年在美國心臟協(xié)會版《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理——美國心臟協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明》中，明確對危險分層1級（無冠狀動脈受累）及2級（僅冠狀動脈擴(kuò)張）者，1年后冠狀動脈恢復(fù)正常者建議，最長隨訪至1年，不再進(jìn)行每年及第5年的隨訪[39]。研究表明，KD患兒家長對患兒的健康呈現(xiàn)焦慮狀態(tài)，尤其是合并CAA者。由于需要長期醫(yī)學(xué)檢查、服藥、注意體育活動，以及遠(yuǎn)期預(yù)后的不確定性，可能會對家長及患兒產(chǎn)生不良心理影響。因而在診治及隨訪中，需要對家庭進(jìn)行宣教，并確定患者或家庭是否需要心理醫(yī)師或社工的幫助。