胡晶晶，侯冰潔，鐘雪彬，黃 洋，李 緯

(南京長澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210038)

匹伐他汀鈣是第3代羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)效應(yīng)，其作用與阿托伐他汀鈣相似，主要用于治療高膽固醇血癥，此外其安全性和耐受性良好，已在日本、美國、中國獲準(zhǔn)上市。本文采用粉末直接壓片的工藝[1-3]，其工藝簡單，質(zhì)量可控，利于重現(xiàn)和大生產(chǎn)操作，生產(chǎn)設(shè)備要求不高。本文采用此種工藝制備樣品，并與原研品進(jìn)行體內(nèi)外一致性的評價。

急性淚囊炎是眼科常見的急癥，通常是在慢性淚囊炎的基礎(chǔ)上，由于各種因素例如身體抵抗力減弱、感染較強(qiáng)的毒力的細(xì)菌等，導(dǎo)致淚囊和周圍組織的急性化膿性炎癥。淚囊位于危險三角區(qū)，淚囊的急性炎癥常致周圍組織受累且膿腔壓力高 [1]，如果處理不當(dāng)，炎癥容易擴(kuò)散致眶蜂窩織炎、顱內(nèi)感染等，嚴(yán)重時可危及生命。傳統(tǒng)治療方案為：先在局部及全身使用足量抗生素控制炎癥。如炎癥不能控制，膿腫形成，則切開排膿，置入引流條，傷口愈合炎癥完全消退后按慢性淚囊炎處理[2]。這樣病人不能快速解除危險三角處的急性炎癥，痛苦持續(xù)時間較長，風(fēng)險較大。本研究旨在觀察急性淚囊炎行鼻內(nèi)鏡下鼻腔淚囊吻合術(shù)的手術(shù)效果，現(xiàn)報告如下。

1 材料和設(shè)備

1.1 材料

自制品(批號：190101，南京長澳制藥有限公司)，原研品(批號：JY5S，日本興和株式會社)，纖維素-乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、堿性穩(wěn)定劑、硬脂酸鎂、歐巴代等輔料；卡馬西平(批號：100142-201105，含量99.8%，中國食品藥品檢定研究院)，肝素鈉；甲酸、甲醇、乙腈均為色譜級。

1.2 儀器設(shè)備

ZP-10A旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(北京國藥龍立有限公司)、高效包衣機(jī)(深圳信宜特有限公司)、RC12AD智能溶出儀(天津天大天發(fā)有限公司)、U3000高效液相色譜儀(戴安公司)、1290-6460A HPLC-MS/MS液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent公司)，3-30k高速冷凍離心機(jī)(Sigma公司)。

2 方法和結(jié)果

2.1 自制品制備

采用粉末直接壓片工藝，將原料藥和纖維素-乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、堿性穩(wěn)定劑和硬脂酸鎂混合均勻，進(jìn)行壓片、包衣，即得自制品。

2.2 體外質(zhì)量考察

2.2.1 體外溶出曲線研究

色譜柱型號：Welch Xtimate XB-C18 (100×2.1 mm，5 μm)；

表1 自制品和原研品在四種溶出介質(zhì)中各時間點的溶出量(n=12)

2.2.2 穩(wěn)定性研究

2.3.4.3 精密度與準(zhǔn)確度、回收率和穩(wěn)定性

2.3 生物等效性研究

2.3.1.2 質(zhì)譜條件

2.3.1.1 液相色譜條件

將自制品與原研品進(jìn)行四種不同溶出介質(zhì)的溶出曲線的考察(n=12)。試驗條件：溶出介質(zhì)：pH值1.0鹽酸溶液、pH值4.5醋酸鹽溶液、pH值6.8磷酸鹽溶液、純化水，轉(zhuǎn)速：50 r/min，體積：900 mL，槳法，取樣時間點：5、10、15、20、30 min，將溶出液過濾進(jìn)高效液相色譜儀，按成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下溶出度方法測定溶出量，自制品與原研品在四種溶出介質(zhì)中，在15 min溶出量均到達(dá)85%，溶出行為為非?？焖籴尫判停瑹o需比較f2值。具體結(jié)果見表1。

3批準(zhǔn)確度、精密度考察樣品中， LLOQ批內(nèi)的%RE為標(biāo)準(zhǔn)值的5.14%～12.60%，% CV為2.67%；除LLOQ外，其它質(zhì)控樣品批內(nèi)的%RE為標(biāo)準(zhǔn)值的0.07%～9.02%，% CV為0.85%～2.32%；LLOQ批間的%RE為標(biāo)準(zhǔn)值的-2.14%～18.25%，% CV為5.04%；除LLOQ外，其它質(zhì)控樣品批間的%RE為標(biāo)準(zhǔn)值的-5.37%～11.60%，% CV為1.71%～2.40%。

他出院時，父親不敢給他錢，卻給他買了一大包德芙巧克力，說：“你小時候就愛吃巧克力，那時候家里沒錢，都買些最便宜的?！焙髞淼囊惶欤拥嚼^母的電話，說父親中風(fēng)了。他一直以為自己恨不得父親死，可看到父親的一瞬，他知道自己真的錯了。父親昏迷不醒，幾天幾夜，他都守在父親的床邊，父親的命終于保住了，卻一直癡傻著，手腳也不會動，就會傻樂。

2.3.1 色譜和質(zhì)譜條件

使用帶有ESI源的Agilent 6460 三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜，采用正離子[4]MRM掃描。

源參數(shù)見表2,化合物參數(shù)見表3。

(2)比較兩個事件各要素,因為每個事件必須包含觸發(fā)詞,而其他要素可能缺省,不會出現(xiàn),所以要根據(jù)上下文補(bǔ)全缺省要素,然后判斷兩事件是否具有指代關(guān)系.具有指代關(guān)系的兩事件的各要素必須一致,即指向現(xiàn)實中的同一實體.

她忽然打斷我。先是輕輕一笑，然后是很憂傷的表情。“晚餐已經(jīng)準(zhǔn)備好了，如果您的事情并不急，能再多陪我一會兒嗎？我知道這很失禮，您一定以為我另有別的目的。畢竟我們一個小時前才認(rèn)識，換了我也會猜疑?！?/p>

表2 源參數(shù)

表3 化合物參數(shù)

2.3.2 試驗方案

進(jìn)食條件下生物等效性研究：采用單劑量口服、隨機(jī)、開放、雙周期交叉試驗設(shè)計，劑量為2 mg，2次服藥間隔7 d，受試者為男女各5名，年齡28±4.2歲，BMI指數(shù)18～24，受試者于試驗前1 d和試驗期間內(nèi)均禁用酒類和咖啡類飲料，禁食過夜(至少10 h，不禁水)，受試者于服藥前30 min進(jìn)食高脂餐，(0 h)和服藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24 h肘靜脈采血，置于肝素化采血管中，離心(4000 r/min，4℃，5 min)，分離上層血漿，于-25℃冰箱中保存，待測。

2.3.3 樣品預(yù)處理

取100 μL血漿樣品，加入500 μL沉淀劑(2 ng/mL卡馬西平甲醇溶液)，振蕩3 min，20000 r/min離心10 min，吸取上清液入進(jìn)樣瓶，10 μL進(jìn)樣分析。

2.3.4 方法學(xué)建立

以面積比(匹伐他汀鈣/內(nèi)標(biāo))與匹伐他汀鈣濃度擬合成標(biāo)準(zhǔn)曲線?？疾斓?條標(biāo)準(zhǔn)曲線，標(biāo)準(zhǔn)曲線R2在0.9995～0.9999范圍內(nèi)，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線均有8各濃度點， 最低定量限(LLOQ)的%RE為4.04%～10.15%，其他濃度的%RE為-5.80%～4.92%。

每次分析前需連續(xù)進(jìn)樣系統(tǒng)適用性樣品至少連續(xù)進(jìn)樣7次，要求后6次的待測物與內(nèi)標(biāo)峰面積之比及其保留時間的CV(%)小于20%。

3.隱私安全問題上的挑戰(zhàn)。分布式數(shù)據(jù)庫用于商業(yè)交易過程中需要涉及到的商業(yè)機(jī)構(gòu)互相分享數(shù)據(jù)信息，這也是現(xiàn)在區(qū)塊鏈技術(shù)應(yīng)用尚未普及的重要原因之一，問題集中在機(jī)構(gòu)之間是否愿意共享信息，共享全部信息還是有所保留。

2.3.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.3.4.1 系統(tǒng)適用性

壯藥戰(zhàn)骨總黃酮提取物經(jīng)皮給藥對大鼠/小鼠的抗炎、鎮(zhèn)痛作用研究 ……………………………………… 葉 勇等（15）：2090

將自制品與原研品均采用鋁塑泡罩+復(fù)合膜袋包裝，于同等穩(wěn)定性考察條件下(40℃，RH75%)放樣，考察其質(zhì)量的變化，6個月的自制品較原研品含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度均無顯著變化。

取95 μL空白血漿分別加入5 μL質(zhì)控工作液(S-LLOQ，S-LQC，S-MQC，S-HQC)，配置成終濃度為0.2、0.6、6、40 ng/mL含藥血漿樣本(LLOQ，低質(zhì)控濃度(LQC)，中質(zhì)控濃度(MQC)，高質(zhì)控濃度(HQC))，混勻后按照“2.3.3”項下方法處理。以一條標(biāo)準(zhǔn)曲線、4個質(zhì)控濃度，每個質(zhì)控濃度各6個樣品，組成1個分析批，在不少于兩天內(nèi)運(yùn)行3個分析批。

流動相：A相：0.1%甲酸水，B相：乙腈，55%B相等度洗脫，流速：0.25 mL/min，柱溫40℃，進(jìn)樣量10 μL。

匹伐他汀鈣在室溫放置2 h，反復(fù)凍融3次，長期凍存(-25℃放置6天、23天及-80℃放置6天、23天)、處理后進(jìn)樣盤放置24 h均穩(wěn)定。匹伐他汀鈣儲備液及工作液4℃放置7天穩(wěn)定，內(nèi)標(biāo)卡馬西平儲備液及工作液4℃放置27天穩(wěn)定。

2.3.5 統(tǒng)計分析

首先，教師要堅持以問題為導(dǎo)向，建立閱讀任務(wù)臺賬。針對現(xiàn)階段語文閱讀教學(xué)中呈現(xiàn)出的高中生閱讀興趣不濃、對電子讀物感興趣、閱讀量呈下降趨勢的問題，教師要列出時間表，明確任務(wù)圖，建立閱讀任務(wù)臺賬。將閱讀書目根據(jù)文體分門別類，按照教學(xué)進(jìn)度進(jìn)行任務(wù)分解，通過采取必要的量化考核，實行書目閱讀銷號制，力爭讓每位學(xué)生都參與閱讀，進(jìn)一步提升學(xué)生的人文積淀。

采用DAS 2.1.1 軟件系統(tǒng)進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的計算，主要藥代動力學(xué)參數(shù)為：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t/AUC0-∞、Vd、CL、F。其中，Cmax和Tmax均以實測值表示。AUC0-t用梯形法計算(t 是最后一次可測濃度的取樣時間)。AUC0-∞按AUC0-∞= AUC0-t+ Ct/z(Ct為最后一點的血藥濃度，z用對數(shù)血藥濃度-時間曲線末端直線部分的斜率求得)；t1/2用公式t1/2=0.693/λz計算。

西芳寺庭園給人印象最深的莫過于石與石組的布局與配合。在西芳寺西北面山腰上一塊不大的地方，夢窗用白色砂礫耙出波紋，用幾組天然石作為役石（角色石）：坐禪石、須彌石、龜石、鶴石、蓬萊石等，創(chuàng)作了洪隱山枯山水石組，被認(rèn)為是現(xiàn)存最早的枯山水范例。夢窗主張“草木國土，悉皆成佛”，自然界的一切事物皆是神靈的寄托。

2.3.6 生物等效性結(jié)果

民營企業(yè)面臨融資難融資貴，而銀行也受制于資本約束和負(fù)債約束，放貸能力有限。資金面緊張、獲取存款難度加大、負(fù)債成本上升、運(yùn)營成本高企等，是此次調(diào)研中各家銀行反映的共性問題。

結(jié)果(表4、5)表明：受試制劑和原研制劑無顯著差異，Cmax90%置信區(qū)間為94.83%～105.77%，AUC0-t90%置信區(qū)間為99.09%～105.67%，AUC0-∞90%置信區(qū)間為96.02%～104.66%，均落在接受范圍80.00%～125.00%之內(nèi)，說明受試制劑和原研制劑具有生物等效性。

表4 空腹試驗藥代動力學(xué)參數(shù)匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)

表5 空腹試驗藥代動力學(xué)參數(shù)方差分析結(jié)果

3 討論

采用粉末直接壓片工藝制備的樣品體外溶出曲線與原研品一致，均為非?？焖籴尫判?。體內(nèi)生物等效性實驗結(jié)果顯示自制品與原研品生物等效。