劉碩 王宇航

黑龍江省福樂(lè)康藥業(yè)有限公司 黑龍江哈爾濱 150000

嗎多明又名脈導(dǎo)敏，嗎導(dǎo)敏，脈心導(dǎo)敏，嗎酮胺。化學(xué)名：N-（乙氧羰基）-3-（4-嗎啉基）斯德酮亞胺，分子式：C9H14O4N4。屬于亞胺類化合物，為鈣拮抗藥。本品目前已在中國(guó)、奧地利、比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、瑞士、日本等國(guó)獲準(zhǔn)生產(chǎn)。

1 嗎多明的作用

嗎多明直接擴(kuò)張容量血管平滑肌，特別是靜脈和小靜脈血管平滑肌，使血壓輕度下降，減少回心血量和心排血量，降低心臟的前負(fù)荷，使左心室的充盈壓及左心室舒張末壓下降，心室壁肌張力降低，心肌耗氧量減少。嗎多明也擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈，輕度降低心臟的后負(fù)荷，降低肺動(dòng)脈壓，對(duì)收縮壓的降低比舒張壓更為顯著，增加冠脈血流量，改善心內(nèi)膜下層心肌的供血，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)能縮小實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的區(qū)域。

2 嗎多明的臨床應(yīng)用

嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療。據(jù)1985年Larbig等報(bào)道，嗎多明治療慢性心力衰竭,采用1天4次，每次4mg的療法，則能減少肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管栓塞，調(diào)整心房血壓及心臟輸出壓。而對(duì)整個(gè)系統(tǒng)血壓沒有變化。據(jù)Reifart等報(bào)道，由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭，用嗎多明治療已顯示出有益的血流動(dòng)力學(xué)效果，可使肺動(dòng)脈、心舒張壓適度降低,從而緩解病情發(fā)作。據(jù)1993年Gryg1ewaki等[1]報(bào)道，嗎多明分子式為C9H14O4N4，結(jié)構(gòu)中有多個(gè)NO基團(tuán)，現(xiàn)代藥理證明N0基團(tuán)具有多種生理活性如擴(kuò)張冠狀血管使神經(jīng)興奮以及抗某些疾病等。所以嗎多明是一優(yōu)秀NO基團(tuán)供應(yīng)藥物。能治療心肌缺血，提高心肌保護(hù)能力。可作為治療急、慢性心力衰竭的藥物。

據(jù)波蘭學(xué)者Giedrojc 等[2]報(bào)道，嗎多明是一個(gè)血冠擴(kuò)張藥物,特別是專屬性的內(nèi)皮衍化松馳因子（EDRF）。嗎多明在試驗(yàn)動(dòng)物中呈現(xiàn)良好的預(yù)防血栓效果，與其它各類藥物相比，嗎多明屬佼佼者。據(jù)印度學(xué)者Dikshit等[3]報(bào)道，嗎多明對(duì)肺部血栓的治療在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中得到較好效果。馬丁代爾大藥典也把嗎多明作為預(yù)防心肌梗死的藥物。

3 嗎多明致癌性研究

目前，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，嗎多明具有致癌作用，其主要依據(jù)是嗎多明通過(guò)口服給藥，經(jīng)肝臟代謝后，其代謝產(chǎn)物為morpho1ine（嗎啉），此化合物具有致癌性。對(duì)此，國(guó)外針對(duì)嗎啉的致癌及毒性進(jìn)行了相關(guān)的研究試驗(yàn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)嚙齒動(dòng)物-小鼠口服2560mg/kg嗎啉時(shí)可產(chǎn)生致癌性，引發(fā)支氣管癌，肝癌（具體數(shù)據(jù)見下附表1）。而嗎多明這一物質(zhì)并不具有致癌性，只有通過(guò)口服給藥后，經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝產(chǎn)物——嗎啉，并達(dá)到一定量的嗎啉時(shí)，方能產(chǎn)生致癌作用。因此，在嗎多明的原料研發(fā)時(shí)，為降低其致癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其雜質(zhì)嗎啉有嚴(yán)格的規(guī)定，即嗎啉雜質(zhì)不得超過(guò)0.01%。在制劑研發(fā)時(shí)，為進(jìn)一步降低該產(chǎn)品的致癌風(fēng)險(xiǎn)，其給藥途徑采用直接進(jìn)入血循環(huán)、不經(jīng)肝臟代謝的方式進(jìn)行給藥，如通過(guò)肛門給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。這些給藥途徑不會(huì)經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝物，使嗎多明的致癌風(fēng)險(xiǎn)得到了消除。目前市場(chǎng)上常用的嗎多明制劑有嗎多明片、嗎多明氣霧劑等。

嗎多明氣霧劑的規(guī)格為1%，每瓶重量14g，每瓶200撳，內(nèi)含嗎多明140mg（0.7mg/撳）。其有效成分嗎多明通過(guò)呼吸道給藥，由肺泡吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)，不經(jīng)肝臟代謝，直接通過(guò)腎臟排泄，不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物嗎啉。因此，嗎多明氣霧劑并無(wú)致癌風(fēng)險(xiǎn)，可廣泛應(yīng)用于心絞痛的預(yù)防與治療，尤其在預(yù)防心絞痛發(fā)作上可有效降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，為心絞痛患者帶來(lái)平安和福音。

表1 嗎啉的毒性作用試驗(yàn)數(shù)據(jù)