翟玉潔 蘇毅鵬

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濱州 256600

食管癌約占消化道腫瘤的7%[1]。每年全世界大約有30 萬(wàn)人死于食管癌，各國(guó)食管癌的發(fā)病率和死亡率差異很大。我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)[2]，目前食管癌的發(fā)病率占我國(guó)惡性腫瘤的第5 位，死亡率占第4 位[3]，每年平均病死約15 萬(wàn)人[4]。食管黏膜下層富含淋巴管，且缺乏漿膜層，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[5]。男多于女，發(fā)病年齡多超過(guò)45歲，大約30%～40%的患者是70 歲以上的老年人[6]。局部中晚期的食管癌患者采用同步放化療是否獲益及是否耐受是目前國(guó)內(nèi)食管癌研究的重點(diǎn)。本研究對(duì)局部中晚期食管癌采用替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療與單純放療的療效及安全性進(jìn)行比較觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016 年6 月～2019 年6 月我科收治的食管癌患者。入選患者均滿足以下條件：（1）所有患者組織病理學(xué)證明均為食管鱗癌（均采用第6 版2002 UICC 分段分期標(biāo)準(zhǔn)）；（2）未接受化療及放療、靶向治療等一切抗腫瘤治療；（3）無(wú)手術(shù)指征患者；（4）治療前無(wú)食管穿孔及出血，無(wú)明顯的氣管侵犯；（5）鋇餐造影病變長(zhǎng)度≤10cm；（6）ECOG評(píng)分0 ～2 分；（7）能進(jìn)食流質(zhì)或半流質(zhì)食物；（8）均接受順鉑聯(lián)合替吉奧同步放化療或單純放療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）合并嚴(yán)重的糖尿病、高血壓，心、肺、肝、腎等主要器官功能障礙患者；（3）有明顯潰瘍、食管穿孔及出血患者；（4）接受手術(shù)及單純化療患者；（5）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；（6）妊娠期或哺乳期。共41 例食管癌患者符合條件納入研究，男29 例，女12 例；病變部位：頸段2 例，胸上段15 例，胸中段11 例，胸下段13 例；病變長(zhǎng)度：≤5cm 19 例，＞5cm 22 例；有潰瘍20例，無(wú)潰瘍21例；Ⅱ期 3例，Ⅲ期 33例，Ⅳa期 5例。其中替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療組20 例，單純放療組21 例。見(jiàn)表1。

表1 同步放化療組及單純放療組患者臨床資料特征

1.2 治療方法

1.2.1 放療 仰臥位，熱塑體膜固定體位，激光燈系統(tǒng)確定體表標(biāo)志點(diǎn)，軸位CT 增強(qiáng)掃描定位，5mm/層，掃描范圍：上界至環(huán)甲膜，下界至腹腔干下緣。傳輸圖像至TPS 計(jì)劃系統(tǒng)。腫瘤靶體積（gross tumor volume，GTV）：根據(jù)上消化道鋇餐、胸部CT 及MR 等影像學(xué)檢查確定的食管部位，同時(shí)結(jié)合胃鏡檢查可見(jiàn)的腫瘤長(zhǎng)度；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVnd），以影像學(xué)檢查為準(zhǔn)。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）：在GTV 基礎(chǔ)上下各外擴(kuò)3cm，左右前后方向均外擴(kuò)0.8cm，需包括相應(yīng)的高危淋巴引流區(qū)，外擴(kuò)后解剖屏障進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整；GTVnd 基礎(chǔ)上均勻外擴(kuò)0.5cm 為CTVnd。計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）：在CTV 基礎(chǔ)上均勻外擴(kuò)0.5cm 為PTV。采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)，瓦里安TRILOGY、23EX 醫(yī)用直線加速器6MV X 線外照射，常規(guī)分割，5 次/周。放療劑量：DT 50.4 ～64.0Gy。危及器官受量限制：雙肺：V5 ＜65%，V20 ＜30%，V30 ＜20%，雙肺平均劑量＜17Gy；脊髓：最大點(diǎn)劑量＜45Gy；心臟：V30＜40%，平均劑量＜26Gy。

1.2.2 化療 化療方案采用替吉奧聯(lián)合順鉑方案：替吉奧（齊魯制藥有限公司，H20100151）80mg/m2分兩次口服，第1 ～14 天，聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司，H37021357）75mg/m2分3d 使用，第1 ～3天，21d 為1 個(gè)周期。于放療開(kāi)始第1 天應(yīng)用，放療結(jié)束后對(duì)一般情況好、療效評(píng)定有效的患者，繼續(xù)行2 個(gè)周期替吉奧單藥?kù)柟袒?。治療期間常規(guī)每周檢測(cè)血常規(guī)，出現(xiàn)Ⅰ級(jí)骨髓抑制時(shí)給予口服升白升血小板藥物，Ⅱ級(jí)及以上骨髓抑制時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子、白介素-11 治療。對(duì)于放射性食管炎患者，輕者觀察，重者給予應(yīng)用激素、口服黏膜麻醉劑及止痛藥物、鼻飼，甚至?xí)和７暖煛?/p>

1.3 療效評(píng)價(jià)

放療結(jié)束后1 ～3 個(gè)月左右行食管鋇餐、頸胸腹部CT 檢查評(píng)價(jià)食管癌近期療效。參照食管鋇餐造影分級(jí)法和RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，食管癌近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和無(wú)緩解（NR）?？傆行蕿椋–R+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。治療期間定期復(fù)查血常規(guī)及肝功生化。記錄患者的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）及放射性食管炎的發(fā)生情況。骨髓抑制的分級(jí)采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分0 ～Ⅳ級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)。放射性食管炎的分級(jí)采用美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分0 ～Ⅳ級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

治療結(jié)束1 ～3 個(gè)月療效評(píng)價(jià)。單純放療組完全緩解（CR）+部分緩解（PR）的患者有9 例，無(wú)緩解（NR）的患者12 例，有效率為42.8%（9/21）；同步放化療組完全緩解（CR）+部分緩解（PR）的患者為10 例，無(wú)緩解（NR）的患者10 例，有效率為50.0%（10/20），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 同步放化療組及單純放療組有效率比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

同步放化療組和單純放療組的白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為90.0%和52.4%，前者高于后者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.799，P ＞0.05）；兩組血小板減少的發(fā)生率分別為25%和21%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.103，P ＞0.05）；兩組貧血的發(fā)生率分別為25% 和38.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.453，P ＞0.05）。兩組放射性食管炎的發(fā)生率分別為75%和80.9%，以1、2 級(jí)放射性食管炎為主，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.221，P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

早期食管癌首選的治療方法是手術(shù)治療，術(shù)后5 年生存率達(dá)90%。單純手術(shù)治療的ⅡA ～Ⅲ期的食管鱗癌患者術(shù)后5 年生存率在20%～34%，術(shù)后90%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7-9]。手術(shù)與放化療聯(lián)合應(yīng)用的綜合治療是局部中晚期食管癌的理想治療模式[10-11]。由于起病隱匿，大部分患者就診時(shí)已屬中晚期，失去根治性手術(shù)治療機(jī)會(huì)[12]。晚期患者可采取單純放療或同步放化療的治療模式[13-14]。手術(shù)或放化療等治療方式的治愈率＜25%，主要的失敗原因是局部未控、復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。RTOG8501 試驗(yàn)結(jié)果顯示采用同步放化療的局部中晚期食管癌患者5 年生存率（27%）明顯優(yōu)于單純放療[15-16]。RTOG9405 試驗(yàn)將放療劑量增加到64.8Gy，中期評(píng)價(jià)時(shí)，由于生存率改善不明顯而提前結(jié)束。2011 年NCCN 指南將同步放化療作為不可手術(shù)切除食管癌的治療方式[17]。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（PF）被認(rèn)為是食管癌化療主要方案之一[18]。大量Ⅲ期臨床試驗(yàn)以同期放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的也多采用PF 方案。對(duì)于老年食管癌患者，局部放療同步替吉奧單藥治療和放療結(jié)束后替吉奧單藥維持化療，能夠產(chǎn)生生存獲益并且毒副反應(yīng)可耐受[19]。替吉奧是一種口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑。研究表明，口服替吉奧后增加雙氫嘧啶脫氫酶抑制酶活性，增加了氟尿嘧啶濃度，其半衰期顯著延長(zhǎng)[20]。該回顧性研究中同步放化療組采用順鉑聯(lián)合替吉奧，在兩組患者不良反應(yīng)的觀察中，骨髓抑制及放射性食管炎的發(fā)生率均無(wú)差異。

表3 同步放化療組及單純放療組不良反應(yīng)比較

但是RTOG8501 試驗(yàn)中入選的多為Ⅱ期患者，研究人種多為白種人和黑人，放療劑量偏低，食管腺癌所占比例高于我國(guó)，老年患者僅占26%，因此上述經(jīng)驗(yàn)難以完全借鑒[21]。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)開(kāi)展多項(xiàng)食管癌同步放化療在安全性及有效性方面的臨床研究，其結(jié)論并非完全一致。王軍等[22]發(fā)現(xiàn)同步放化療可顯著提高食管鱗癌患者的近期療效及1、3、5 年生存率，但副反應(yīng)如≥3 級(jí)放射性食管炎、＞2 級(jí)放射性肺炎及＞3 級(jí)骨髓抑制等發(fā)生率也明顯增加。因此認(rèn)為同步放化療適用于我國(guó)非手術(shù)治療的食管鱗癌患者。然而，譚立君等[23]發(fā)現(xiàn)同期放化療與單純放療相比并未提高總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS），放療50.0 ～ 59.9Gy 同步化療與同劑量單純放療相比提高了OS（P=0.030），但與高劑量60 ～70Gy 同步化療相比OS 卻未提高。對(duì)評(píng)估無(wú)法接受或不能完成同步放化療者，可采取3DRT 技術(shù)放療60 ～70Gy，從而保證患者能獲得根治劑量的放療而延長(zhǎng)生存時(shí)間。王利利等[24]發(fā)現(xiàn)并非所有≥70 歲的老年食管癌患者同步放化療均能帶來(lái)生存獲益，獲益人群主要集中在70 ～75 歲年齡段。本研究提示同步放化療組與單純放療組患者的近期療效無(wú)差異，與國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果一致，考慮原因在于同步放化療組中部分患者的放療劑量為DT50.4Gy，而單純放療組中的放療劑量大部分高于前者，故推測(cè)放療劑量的提高可能對(duì)近期療效有一定的影響。但是RTOG 試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)提高放療劑量至DT64.8Gy 試圖減少局部復(fù)發(fā)率，但研究發(fā)現(xiàn)高劑量組并未提高局控率及遠(yuǎn)期生存率。同時(shí)在局部進(jìn)展期食管癌種同步放化療與單純放療在遠(yuǎn)期生存率方面有無(wú)差異需進(jìn)一步隨訪分析。根據(jù)本研究結(jié)果提示針對(duì)部分食管癌患者無(wú)法完成同步放化療或拒絕化療的患者采用單純放療的治療方案也是有臨床獲益的。因此不能手術(shù)的局部中晚期食管癌最佳治療模式的選擇、放療劑量等仍需進(jìn)一步探索研究。

近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放射治療的模式發(fā)生了很大的改變，放射治療已由傳統(tǒng)治療模式轉(zhuǎn)為精確治療模式，最大限度地提高腫瘤組織的放射劑量，盡最大可能保護(hù)周圍正常組織，減少了放射治療的副作用。而同步放化療則是利用放射治療與全身化療的互補(bǔ)協(xié)同作用，提高局部的控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增加生存，從而提高臨床療效。本研究提示同步放化療組與單純放療近期療效并無(wú)差異，但由于本研究病例數(shù)偏少，且是回顧性分析，因此還需要大樣本及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效并延長(zhǎng)隨訪。因此目前國(guó)內(nèi)局部中晚期食管癌選擇同步放化療還是單純放療的治療模式不能一概而論，仍需進(jìn)一步對(duì)大宗病例研究及生存期、復(fù)發(fā)率的隨訪統(tǒng)計(jì)，進(jìn)一步選擇出同步放化療的優(yōu)勢(shì)人群，延長(zhǎng)及提高我國(guó)局部中晚期食管癌患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量。