李 娟， 陳 通

（1.寧夏康亞藥業(yè)股份有限公司，銀川 750002； 2.上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司，銀川 750002）

鹽酸氨溴索為溴已新在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，化學名稱為反－4［（2－氨基－3，5－二溴苯甲基）氨基］環(huán)己醇鹽酸鹽，是一種高效的黏痰溶解藥。氣道黏液的黏彈性主要由其中的黏蛋白所決定，鹽酸氨溴索能分解其中的多糖部分，減少黏液腺分泌，從而降低痰液黏度，促進黏液排除，同時可增加支氣管纖毛運動，起到排痰、改善呼吸狀況的作用。

鹽酸氨溴索注射液因起效快且避免了吞咽困難而被臨床廣泛適用于危重癥患者[1-5]，用量呈逐年遞增趨勢。近年來，隨著藥品國際化及國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對化學藥品與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則的深入理解，注射劑產(chǎn)品包裝材料對藥品質(zhì)量安全性的影響越來越被人們所發(fā)現(xiàn)和重視，并隨著檢測技術的開發(fā)，也發(fā)現(xiàn)了諸多因前期包裝材料研究不充分，導致因包材選擇不合理而造成產(chǎn)品質(zhì)量存在巨大的安全隱患[6]。本次研究以國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則》（試行）[7]為依據(jù)，從模擬實驗及相互作用兩方面，對鹽酸氨溴索注射液與棕色低硼硅玻璃安瓿的相容性進行研究，以此探討鹽酸氨溴索注射液在低硼硅玻璃安瓿瓶中的質(zhì)量穩(wěn)定性，為鹽酸氨溴索注射液包裝材料的選擇提供依據(jù)，并為該產(chǎn)品有效期的制定提供參考。

1 試驗材料與儀器

1.1 試驗材料

鹽酸氨溴索注射液（2 mL ∶15 mg，批號：1704101、1704102、1704103）上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司生產(chǎn)；鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）（2 mL∶15 mg，批號：627794）上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；硝酸、優(yōu)級純（Fisher Chemical）。

1.2 試驗儀器

電子分析天平（AE240，梅特勒-托利多公司）；高效液相色譜儀（Infinity1260，安捷倫科技）；恒溫水浴鍋（DK-98-IIA，天津市泰斯特儀器有限公司）；電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（PE NexION 350X，美國珀金埃爾默）；立式高壓蒸汽滅菌器（LDZX-30FBS，上海申安醫(yī)療器械廠）；掃描電子顯微鏡帶能譜儀（KYKY-EM 6200 ，北京中科科儀股份有限公司）。

2 實驗方法

對鹽酸氨溴索注射液進行長期、加速穩(wěn)定性考察，以模擬實驗和相互作用實驗，考察預示玻璃脫片的Si、B、Al 以及其他遷移元素含量，并通過電鏡掃描手段觀察玻璃內(nèi)壁脫片及受侵蝕情況，以此判斷藥液與包裝容器的相容性[8-9]。

2.1 模擬實驗

參照《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》將自制品（批號：1704101）采取模擬條件處理。同時參考美國藥典＜1660＞玻璃內(nèi)表面耐受性評估指南中加速脫片試驗方法，以 0.9%KCl 溶液（pH8.0）、3%枸櫞酸鈉溶液（pH8.0）、20 mM 甘氨酸溶液（pH10.0）為模擬溶劑進行模擬實驗。具體模擬溶劑、模擬條件及考察指標見表1。綜合不同模擬溶劑和模擬條件和各指標檢查結(jié)果，預測本品所選用的棕色低硼硅玻璃安瓿發(fā)生脫片、內(nèi)表面腐蝕以及微粒（玻屑）的風險和趨勢較小，見表2、3。

表1 模擬實驗情況匯總

表2 模擬實驗各指標考察結(jié)果

表3 模擬實驗中重要元素的變化（%）

2.2 相互作用研究

2.2.1 玻璃容器對藥液質(zhì)量的影響

2.2.1.1 藥品常規(guī)檢查項目 對3 批產(chǎn)品進行加速、長期穩(wěn)定性考察，在各階段進行含量、有關物質(zhì)等關鍵項目[10]檢測，結(jié)果見表4、5、6。通過對3 批鹽酸氨溴索注射液樣品進行6 個月加速及24 個月長期持續(xù)穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示，各檢測時間點的有關物質(zhì)、含量等關鍵項結(jié)果均符合標準規(guī)定，且與0 月相比差異也無統(tǒng)計學意義。

表4 鹽酸氨溴索注射液加速試驗結(jié)果

表5 鹽酸氨溴索注射液長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果

2.2.1.2 遷移元素實驗 低硼硅玻璃安瓿中涉及 Li、B、Al、Si、K、Ca、Ti、V、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb 和 Hg 共 20 種元素，對 3 批鹽酸氨溴索注射液加速及長期穩(wěn)定性樣品中20 種元素進行定量檢查。參照《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》以及人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）三方協(xié)調(diào)指導原則Q3D 所建議的各元素每日允許暴露量（PDE）建立各元素分析評價閾值（AET），見表 6。

本制劑規(guī)格為2 mL∶15 mg，用法為：成人及12 歲以上兒童每天 2～3 次，每次 1 安瓿，慢速靜脈輸注；嚴重病例可以增至每次2 安瓿。嬰兒呼吸窘迫綜合癥（IRDS）的治療：每次用藥總量以嬰兒體重計算，30 mg·kg-1，分 4 次給藥。嬰兒呼吸窘迫綜合癥多發(fā)于新生早產(chǎn)兒，按照通常情況嬰兒最大體重7 kg 體重計算，為每日14 支，根據(jù)玻璃容器中金屬元素的PDE 計算AET。

通過對鹽酸氨溴索注射液及其加速1、3、6個月以及長期 12、24 個月樣品中的 Hg、Pb、As、Cd、V、Co、Li、Si、Cr、Fe、Ni、Cu、Zn、Sb、Ba 等 20 種元素遷移量進行測試，均遠小于其AET，實驗樣品中所有元素的含量均無明顯增加。

表6 鹽酸氨溴索注射液加速穩(wěn)定性試驗中的20 種元素遷移試驗結(jié)果

2.2.1.3 吸附試驗 吸附試驗主要針對微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進行。對驗證三批制劑加速試驗樣品0、1、3、6 個月及長期試驗12、24 個月樣品中的關鍵輔料-枸櫞酸的含量進行檢測，考察包材對藥液中關鍵組分的吸附，見表7。3 批樣品（批號：1704101、1704102、1704103）經(jīng)加速試驗條件放置6 個月，長期試驗條件下放置24 個月，測定其中關鍵輔料枸櫞酸的含量，均未見顯著性變化，說明本品所選用的包材對輔料無吸附作用，見圖1。

2.2.2 藥品對玻璃容器內(nèi)表面的影響 在長期24 個月時，采用電鏡掃描檢測技術分別對玻璃表面瓶頸、瓶身及瓶底部位進行掃描觀察，未見安瓿瓶內(nèi)表面被藥液侵蝕出現(xiàn)脫片現(xiàn)象，見圖2、3。

3 結(jié)果

通過對棕色低硼硅玻璃安瓿盛裝的鹽酸氨溴索注射液進行模擬實驗及相互作用實驗，各實驗結(jié)果顯示藥液與包裝材料相容性良好。在24個月內(nèi)，鹽酸氨溴索注射液在低硼硅玻璃安瓿瓶內(nèi)藥液質(zhì)量穩(wěn)定，同時，鹽酸氨溴索注射液未對棕色低硼硅玻璃安瓿瓶內(nèi)壁造成侵蝕和脫片。

表7 鹽酸氨溴索注射液中關鍵組份枸櫞酸含量（%）

4 討論

對于安瓿瓶而言，國內(nèi)通常采用管制工藝生產(chǎn)[11]。工藝通過加熱使容器成型，在加熱過程中由于局部（如底部和頸部）受熱不均，引起堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相，導致部分內(nèi)表面的化學耐受性低于其他未受熱部位[12]。另外，因成型工藝不同，如退火溫度、退火時間不同，也可導致安瓿瓶因質(zhì)量參差不齊而在藥液中從出現(xiàn)脫片現(xiàn)象，導致藥液存在質(zhì)量風險。本次實驗在穩(wěn)定性考察時，設計將樣品躺倒放置，使藥液與安瓿瓶各個部分充分接觸，重點關注瓶頸、底部容易出問題的部位，較全面地反映安瓿瓶的質(zhì)量情況。最終通過本次實驗結(jié)果可知，棕色低硼硅玻璃安瓿可作為鹽酸氨溴索注射液的良好盛裝容器，鹽酸氨溴索注射液在該包裝容器里24 個月，產(chǎn)品各質(zhì)量指標穩(wěn)定可靠。