張盛斌， 朱紅軍， 林茂煌， 張淇釧， 劉朝暉

肺諾卡菌?。╬ulmonary nocardiosis）是由諾卡菌侵犯人體引起的少見(jiàn)但嚴(yán)重的肺部化膿性或肉芽腫性疾病，臨床癥狀和胸部影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性[1]，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，常出現(xiàn)漏診或誤診。肺諾卡菌病主要發(fā)生于有免疫功能缺陷及肺部基礎(chǔ)疾病的人群[2]。本研究對(duì)汕頭市中心醫(yī)院收治的肺諾卡菌病12例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床特征，為臨床診治該病提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月－2019年7月本院確診肺諾卡菌病患者12例的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有肺諾卡菌病相關(guān)的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，并且臨床標(biāo)本（痰或支氣管肺泡灌洗液）中培養(yǎng)出諾卡菌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有腦膿腫的患者。

1.2 方法

回顧性分析12例肺諾卡菌病患者人群特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、藥敏試驗(yàn)、治療及預(yù)后情況。

培養(yǎng)鑒定和藥敏試驗(yàn)：標(biāo)本接種于血平皿，常規(guī)培養(yǎng)48～72 h，如無(wú)陽(yáng)性菌生長(zhǎng)，則延長(zhǎng)培養(yǎng)至7 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間，如平皿上長(zhǎng)出白色、橙黃色或淡黃色表面干燥并嵌于平皿生長(zhǎng)、有泥土氣味的菌落，高度懷疑為諾卡菌，刮取菌落進(jìn)行革蘭染色和改良抗酸染色，如鏡檢為小分枝陽(yáng)性桿菌并且改良抗酸染色為弱陽(yáng)性，則可確定為諾卡菌屬。藥敏試驗(yàn)采用肉湯微量稀釋法，藥敏結(jié)果判讀參照CLSI M24-A2標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2 結(jié)果

2.1 臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

12例肺諾卡菌病患者，男5例，女7例，年齡26～89歲，平均（65.0±17.8）歲。所有患者均伴有一種或多種基礎(chǔ)疾病，有支氣管擴(kuò)張6例，肺結(jié)核3例，慢性阻塞性肺疾病2例，血液系統(tǒng)惡性腫瘤2例，糖尿病1例，自身免疫性疾病并長(zhǎng)期服用潑尼松1例；臨床最常見(jiàn)癥狀為咳嗽12例和咯痰11例，其次為發(fā)熱伴或不伴畏寒7例、氣促6例、咯血5例、納差疲乏1例。所有患者均有白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升高。所有患者均行胸部薄層CT檢查，最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)是斑片狀8例和團(tuán)塊狀6例，其次分別為結(jié)節(jié)狀4例、實(shí)變1例、空洞形成1例。見(jiàn)表 1。

表 1 12例肺諾卡菌病病例資料Table 1 Clinical data of 12 cases of pulmonary nocardiosis

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

2.2 確診方式及藥敏結(jié)果

11例痰培養(yǎng)諾卡菌陽(yáng)性，1例支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)諾卡菌陽(yáng)性，因檢測(cè)手段原因，未能進(jìn)一步分型。確診時(shí)間為5～21 d，平均（10.6±4.4） d。見(jiàn)表1。藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、米諾環(huán)素、亞胺培南和頭孢曲松具較高敏感率。見(jiàn)表2。

2.3 治療及預(yù)后

表2 12株諾卡菌藥敏結(jié)果Table 2 Antimicrobial susceptibility of 12 strains of Nocardia

3 討論

諾卡菌是一種革蘭陽(yáng)性分枝棒狀需氧菌，常具有弱抗酸性，屬放線菌科。諾卡菌生長(zhǎng)較慢，在沙氏培養(yǎng)基上至少需5～7 d，在血平皿培養(yǎng)基上需3～4 d才可形成菌落[4]，本研究中，諾卡菌的培養(yǎng)時(shí)間為5～12 d，較普通細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間更 長(zhǎng)。

肺諾卡菌病通常被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染[5]，主要通過(guò)呼吸道傳播。我國(guó)自1964年以來(lái)陸續(xù)有報(bào)道，但其發(fā)病率尚不明確。該病主要危險(xiǎn)因素為免疫功能損害（83.7%）和肺部基礎(chǔ)疾病（27.9%）[6]，特別是存在結(jié)構(gòu)性肺?。ū热缰夤軘U(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等）患者更容易感染諾卡菌[7]，可能與支氣管結(jié)構(gòu)破壞和支氣管黏膜防御功能下降有關(guān)[8]。本研究12例肺諾卡菌病患者中，結(jié)構(gòu)性肺病包括支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病；存在免疫功能低下者為：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病患者并長(zhǎng)期服用潑尼松。結(jié)構(gòu)性肺病的患者比免疫功能低下者多。

肺諾卡菌病可呈急性、亞急性或慢性起病，以慢性多見(jiàn)，臨床癥狀多種多樣，胸部影像學(xué)也存在多種表現(xiàn)，如結(jié)節(jié)影、斑片狀、團(tuán)塊狀、實(shí)變影、空洞、胸腔積液、雙肺彌漫性間質(zhì)性改變等[9-10]。 本組患者最常見(jiàn)的臨床癥狀是咳嗽、咯痰，其次為發(fā)熱伴或不伴畏寒、氣促、咯血、納差、疲乏，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]；胸部影像學(xué)表現(xiàn)以斑片狀和團(tuán)塊狀最常見(jiàn)，其次為結(jié)節(jié)狀、實(shí)變、空洞。由于肺諾卡菌病的臨床癥狀和胸部影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性[1]，易被誤診為肺結(jié)核、肺真菌病、肺惡性腫瘤等[12]，本研究12例患者中，有3例也曾被疑診為肺部惡性腫瘤。肺諾卡菌病的診斷關(guān)鍵是從標(biāo)本中分離出諾卡菌[13]。本研究12例肺諾卡菌病患者中，11例通過(guò)痰培養(yǎng)陽(yáng)性得到確診，1例通過(guò)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性而確診。由于諾卡菌生長(zhǎng)緩慢，尤其存在共棲菌時(shí)，其生長(zhǎng)更受抑制，容易在培養(yǎng)過(guò)程中被遺漏[14]，因此，肺諾卡菌病的確診常常延遲，文獻(xiàn)報(bào)道，從出現(xiàn)癥狀到確診的中位時(shí)間為30（9～120）d[15]，本組12例的確診時(shí)間為5～21 d，平均（10.6±4.4）d。因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)對(duì)常規(guī)抗菌藥物治療無(wú)效的肺炎，尤其對(duì)存在易感因素的患者，應(yīng)考慮到肺諾卡菌病可能，及時(shí)與檢驗(yàn)人員溝通，對(duì)可疑標(biāo)本進(jìn)行弱抗酸染色或六胺銀染色檢查，同時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至3周，并多次送檢新鮮標(biāo)本，有利于該病的早期診斷[16-17]，避免漏診。

桑福德《熱?。嚎刮⑸镏委熤改稀分赋鯷18]，肺諾卡菌病的通常病原體為星形諾卡菌和巴西諾卡菌，其首選治療方案為：前3～4周，甲氧芐啶-磺胺甲唑 15 mg·kg-1·d-1靜脈注射或分2～4次口服，聯(lián)合亞胺培南500 mg靜脈注射，1次/6 h，隨后甲氧芐啶-磺胺甲唑10 mg·kg-1·d-1分2～4次口服維持治療，免疫功能正常者療程為3個(gè)月，免疫功能受損者則為6個(gè)月。本研究12株諾卡菌藥敏結(jié)果顯示，諾卡菌對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、米諾環(huán)素、亞胺培南和頭孢曲松具有較高的敏感性，尤其是對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺和米諾環(huán)素。本研究12例肺諾卡菌病患者中，5例使用甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合β內(nèi)酰胺類(lèi)或喹諾酮類(lèi)，病情均好轉(zhuǎn)；7例單藥應(yīng)用β內(nèi)酰胺類(lèi)或喹諾酮類(lèi)，其中5例好轉(zhuǎn)，2例病情惡化。從本組病例中同樣可以看出，對(duì)肺諾卡菌病患者的治療，需以甲氧芐啶-磺胺甲唑?yàn)橹鞯穆?lián)合用藥，避免單藥治療。本組病例中雖然尚未出現(xiàn)耐利奈唑胺的菌株，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[19-21]，但由于其價(jià)格昂貴，并且長(zhǎng)時(shí)間使用有造成骨髓抑制、周?chē)窠?jīng)病變及視神經(jīng)病變等風(fēng)險(xiǎn)，一般只應(yīng)用于重癥感染、耐藥諾卡菌感染或不能使用其他藥物治療的患者。肺諾卡菌病的預(yù)后與患者的年齡、基礎(chǔ)狀況、疾病的嚴(yán)重程度、是否得到及時(shí)治療等有關(guān)，未治療的諾卡菌病病死率為100%，經(jīng)治療的病死率為56.7%[22]。但若能早期正確治療，肺諾卡菌病的治愈率則可達(dá)90%[8，19]。

綜上所述，肺諾卡菌病是一種少見(jiàn)病，易發(fā)生在結(jié)構(gòu)性肺病和免疫功能低下的患者。肺諾卡菌病應(yīng)是下呼吸道感染需鑒別診斷的疾病[23]。標(biāo)本培養(yǎng)諾卡菌陽(yáng)性是確診該病的唯一方法，當(dāng)高度懷疑該病時(shí)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間，避免漏診。治療應(yīng)以甲氧芐啶-磺胺甲唑?yàn)橹鞯穆?lián)合治療，改善預(yù)后。