呂偉，朱程，鄭克，劉家洪，劉林晶

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院 普通精神科，浙江 溫州 325000）

精神分裂癥是一種慢性、致殘性疾病，全球患病率約為1.0%，不僅嚴(yán)重?fù)p害患者自身的社會功能，也給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。神經(jīng)生化機(jī)制中的多巴胺（dopamine，DA）假說表明中腦邊緣系統(tǒng)中的DA功能亢進(jìn)主要與幻覺和妄想等陽性癥狀有關(guān)。結(jié)節(jié)漏斗部的DA神經(jīng)元可以影響性激素的合成和釋放[2]，進(jìn)而調(diào)節(jié)泌乳素（prolactin，PRL）水平，從而引起一系列特殊的臨床癥狀。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者有下丘腦-垂體-性腺（hypothalamus-pituitary-gonad，HPG）軸功能障礙[3]，性激素的異常分泌可能是影響精神分裂癥發(fā)病的因素之一，但其具體機(jī)制尚不清楚。本研究選取與精神分裂癥發(fā)病有顯著關(guān)聯(lián)的PRL進(jìn)行進(jìn)一步研究，著重探究首發(fā)精神分裂癥患者PRL的水平，并進(jìn)一步分析其與認(rèn)知損害的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年1月至12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神分裂癥患者80例為病例組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版（DSM-V）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首發(fā)患者未曾服用過抗精神病藥物；③年齡15～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他精神疾??；②患有腦外傷等軀體或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎蹏?yán)重內(nèi)分泌疾病、貧血或者血液病患者；④有酗酒或藥物濫用史；⑤入組前1個(gè)月內(nèi)有輸血史；⑥入組前3個(gè)月內(nèi)使用過電休克治療治療者；⑦妊娠期或哺乳期婦女。對照組80例為同期來院健康體驗(yàn)人員，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①無精神分裂癥家族史；②近1個(gè)月內(nèi)無重大創(chuàng)傷事件；③近1個(gè)月內(nèi)無輸血史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組者知情同意。

1.2 PRL血清水平測定 病例組和對照組入組后于次日清晨6點(diǎn)分別抽取肘窩靜脈血5 mL，置于含有抗凝劑的試管中，于1500 r/min離心5 min，取血漿，-20 ℃保存?zhèn)溆谩颖臼正R后統(tǒng)一檢測PRL水平，檢測儀器為Elec-sys2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士Roche公司），試劑盒均購于瑞士Roche公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，檢測前采用試劑盒中高、低值質(zhì)控血清經(jīng)行兩點(diǎn)定標(biāo)校正。

1.3 量表評估 使用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[4]評定病例組和對照組的認(rèn)知功能水平，該量表共有12個(gè)條目，分為即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時(shí)記憶5個(gè)因子，量表測試得分越高表明認(rèn)知功能越好。量表評定由2名高年資心理測量專業(yè)人員完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，2組間比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；PRL含量與認(rèn)知功能的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析和線性逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較 病例組與對照組受檢者性別、年齡、體質(zhì)量、飲酒和吸煙狀況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 病例組與對照組的一般情況比較（每組n=80）

2.2 2組PRL含量和認(rèn)知功能的比較 病例組PRL含量顯著高于對照組，病例組RBANS總分以及各因子分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 病例組與對照組血清PRL含量和認(rèn)知功能的比較（每組n=80，±s）

表2 病例組與對照組血清PRL含量和認(rèn)知功能的比較（每組n=80，±s）

組別 PRL（μg/L） RBANS總分 即刻記憶 視覺廣度 言語功能 注意 延時(shí)記憶對照組 63.47±23.56 507.34±83.47 94.45±23.45 104.56±18.34 96.45±16.56 115.56±34.72 96.32±24.78病例組 151.23±97.23 367.45±75.43 61.32±16.79 82.47±19.76 78.64±18.43 84.67±26.45 60.35±18.74 t 7.847 -11.122 -10.274 -7.329 -6.429 -6.330 -10.355 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 精神分裂癥患者PRL含量與認(rèn)知功能的相關(guān)分析 運(yùn)用Pearson相關(guān)分析精神分裂癥患者PRL含量與認(rèn)知功能的相關(guān)性，結(jié)果表明：精神分裂癥患者PRL含量與RBANS總分及視覺廣度和言語功能因子分呈顯著負(fù)相關(guān)，PRL含量與即刻記憶、注意以及延時(shí)記憶無相關(guān)性（見表3）。

表3 精神分裂癥患者血清PRL含量與認(rèn)知功能的相關(guān)分析

2.4 精神分裂癥患者PRL含量對認(rèn)知功能影響的線性逐步回歸分析 以精神分裂癥患者性別、年齡、體質(zhì)量、飲酒和吸煙狀況以及PRL含量作為自變量，分別以RBANS總分、視覺廣度和言語功能因子分作為因變量進(jìn)行線性逐步回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PRL含量均進(jìn)入RBANS總分、言語功能和視覺廣度因子分為因變量的回歸方程，PRL含量可以分別解釋RBANS總分變異的25.70%、言語功能因子分變異的19.60%、視覺廣度因子分變異的14.70%（P＜0.05），見表4。

表4 精神分裂癥患者血清PRL量對認(rèn)知功能影響的回歸分析

3 討論

精神分裂癥的發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度和對治療的敏感性等方面存在明顯的性別差異，導(dǎo)致這些差異的最根本因素可能是男女間性激素水平的不同。陳海支等[5]研究顯示，當(dāng)女性精神分裂癥患者處于月經(jīng)周期的黃體期、產(chǎn)后和絕經(jīng)后等時(shí)期，由于雌激素水平較低，更容易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，而在懷孕時(shí)期，由于雌激素水平較高，精神分裂癥狀表現(xiàn)卻不嚴(yán)重，可見性激素水平的變化與精神分裂癥的發(fā)病及其嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián)。袁秀霞等[6]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清PRL和睪酮水平高于正常對照者，HPG功能失調(diào)可能參與精神分裂癥的病理生理過程，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清PRL水平與其認(rèn)知功能的損害程度呈顯著正相關(guān)。精神分裂癥的發(fā)病可能與內(nèi)分泌功能的紊亂有一定的關(guān)聯(lián)，柳巧金等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HPA功能紊亂所致的血漿皮質(zhì)醇含量異常與精神分裂癥后抑郁的發(fā)病及癥狀的改善有一定的關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)：首發(fā)精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能損害，血清中PRL水平明顯高于健康對照者，由此可見，HPG功能失調(diào)導(dǎo)致的PRL水平升高與精神分裂癥的發(fā)病有一定的關(guān)聯(lián)，與既往研究一致。SEGAL等[8]研究發(fā)現(xiàn)，無論是首發(fā)還是復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者血清PRL水平均有增高，首發(fā)和復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者血清PRL水平無顯著差異，PRL水平增高可能是精神分裂癥患者生物標(biāo)志物。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)：低頻和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激均可改善精神分裂癥患者精神癥狀和認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與降低血清PRL水平有關(guān)[9]。

認(rèn)知功能是指大腦對信息加工處理的能力，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)分辨、整合信息并解決問題和完成任務(wù)的綜合能力。研究表明認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，尤其在注意力、記憶力和執(zhí)行功能方面[10]，至少85%的精神分裂癥患者具有持續(xù)和嚴(yán)重的認(rèn)知障礙[11]。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能損害和PRL分泌紊亂，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者PRL水平與其認(rèn)知功能評分，尤其是視覺廣度和言語功能因子分呈顯著負(fù)相關(guān)，PRL水平可以解釋RBANS總分變異的25.70%、言語功能因子分變異的19.60%、視覺廣度因子分變異的14.70%。BRATEK等[12]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清PRL水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，GOROBETS等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清PRL水平與精神癥狀評分呈負(fù)相關(guān)，這說明首發(fā)精神分裂癥患者血清PRL水平升高與臨床癥狀表現(xiàn)及認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性，與本研究結(jié)論一致。王峰等[14]研究發(fā)現(xiàn)：首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能降低，PRL水平升高，PRL水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，支持本研究的結(jié)論。

有研究表明，前額葉DA功能障礙可能與陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙有關(guān)。MI?KOWIAK[15]通過研究動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，DA對HPG軸有一定的調(diào)控作用。PRL的分泌受下丘腦皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，下丘腦可釋放促PRL釋放因子和抑制因子。PRL釋放刺激因子包括：PRL釋放肽、甘丙肽、血管活性腸肽、血管緊張素II等，而抑制因子主要是多巴胺[16]。董家軍等[17]通過向摘除卵巢大鼠注射雌激素，發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)5-羥色胺受體介導(dǎo)的PRL釋放和G蛋白的表達(dá)，從而降低多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和多巴胺D2受體的密度。DA和5-羥色胺是精神分裂癥發(fā)病的主要神經(jīng)生化基礎(chǔ)，由此可見，HPG軸調(diào)控的紊亂所致的PRL水平的升高可能與精神分裂癥的發(fā)病和認(rèn)知功能的損害有一定的關(guān)聯(lián)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。有研究表明，認(rèn)知功能是影響精神分裂癥患者正常社會功能和生活質(zhì)量最關(guān)鍵的因素[18]。臨床研究顯示，認(rèn)知功能障礙作為一種核心癥狀普遍且持續(xù)地存在于精神分裂癥患者中，在疾病進(jìn)程中相對穩(wěn)定，與疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后有關(guān)[19]。故而對精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的改善是精神分裂癥治療的重要目標(biāo)之一，有助于患者的社會功能更好地恢復(fù)。