肖珊 楊燁 劉玥彤 馬瑞 朱筠（通訊作者）

（1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 新疆 烏魯木齊 830054）

（2新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年病科 新疆 烏魯木齊 830063）

（3深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 廣東 深圳 518101）

2型糖尿病（T2DM）和肥胖已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。多項(xiàng)證據(jù)表明[1]，肥胖相關(guān)（FTO）基因的多態(tài)性與肥胖及T2DM密切相關(guān)。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs），研究顯示[2]，長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽治療T2DM可顯著降低超重及腹型肥胖T2DM患者的體重。因此，本研究利用高脂高糖飲食及鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病肥胖大鼠模型，探索FTO在利拉魯肽對(duì)糖尿病肥胖大鼠內(nèi)臟脂肪組織中的調(diào)節(jié)作用。

1.材料和方法

1.1 研究材料

清潔級(jí)（SPF級(jí)）雄性SD大鼠由新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心實(shí)驗(yàn)室提供。STZ購(gòu)自Sigma公司，利拉魯肽注射液購(gòu)自丹麥諾和諾德公司，RNA提取試劑盒、cDNA試劑盒、RT-PCR試劑盒均購(gòu)自德國(guó)QIAGEN公司，F(xiàn)TO抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam公司。酶標(biāo)分析儀（Thermo，美國(guó)），RT-PCR儀CFX96(BIORAD，美國(guó))。

1.2 研究方法

應(yīng)用高脂高糖飲食、STZ誘導(dǎo)制備糖尿病模型大鼠。將20只糖尿病模型大鼠隨機(jī)分成利拉魯肽組和對(duì)照組（每組均10只），分別給予利拉魯肽（0.6mg/kg/d）或生理鹽水每日兩次皮下注射，持續(xù)給予高脂高糖飼料喂養(yǎng)，12周后禁食過(guò)夜，稱重，分離內(nèi)臟脂肪組織標(biāo)本，并稱其重量。取各組大鼠內(nèi)臟脂肪組織，根據(jù)試劑盒提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄為相應(yīng)的cDNA，進(jìn)行RT-PCR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 對(duì)照組、利拉魯肽組體重及內(nèi)臟脂肪的水平

與對(duì)照組相比，利拉魯肽組大鼠體重、內(nèi)臟脂肪的重量明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組體重及內(nèi)臟脂肪重量

2.2 對(duì)照組、利拉魯肽組內(nèi)臟脂肪中FTO mRNA水平

與對(duì)照組相比，利拉魯肽組大鼠內(nèi)臟脂肪FTO mRNA的水平明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 內(nèi)臟脂肪中FTO mRNA 表達(dá)

3.討論

本研究運(yùn)用糖尿病肥胖大鼠模型，并在此模型基礎(chǔ)上觀察內(nèi)臟脂肪組織中FTO表達(dá)水平的變化，探索利拉魯肽對(duì)糖尿病肥胖大鼠內(nèi)臟脂肪組織中FTO表達(dá)的影響。多項(xiàng)研究顯示[3-4]，F(xiàn)TO rs8050136位點(diǎn)的A等位基因與胰島素抵抗及炎癥因子顯著相關(guān)，同樣，F(xiàn)TO rs9939609位點(diǎn)的多態(tài)性也與高血脂、肥胖及靶組織受體介導(dǎo)的胰島素代謝改變顯著相關(guān)。

有研究證實(shí)[5]，利拉魯肽在改善血糖的同時(shí)可降低載脂蛋白Ⅲ的表達(dá)，調(diào)節(jié)高血糖患者甘油三酯的水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化殘余脂蛋白顆粒。肥胖患者中，利拉魯肽可通過(guò)恢復(fù)其內(nèi)皮功能，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此次研究結(jié)果顯示，糖尿病肥胖大鼠經(jīng)利拉魯肽治療后，與對(duì)照組相比，體重及內(nèi)臟脂肪的重量明顯降低（P＜0.05），利拉魯肽組大鼠內(nèi)臟脂肪FTO mRNA水平明顯降低（P＜0.05）。提示，利拉魯肽可能通過(guò)下調(diào)FTO的表達(dá)水平，改善2型糖尿病的腹型肥胖。但利拉魯肽通過(guò)何種途徑調(diào)節(jié)FTO表達(dá)，以改善2型糖尿病內(nèi)臟脂肪蓄積的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確，仍是需要研究的方向。

綜上所述，利拉魯肽改善糖尿病腹型肥胖的過(guò)程可能下調(diào)FTO的表達(dá)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)，為2型糖尿病及腹型肥胖的防治提供新的理論依據(jù)。