薛巧如 袁進(jìn)燁 丁劉洋 鄭偉軍 鄧鋒

中圖分類號(hào) R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）09-1108-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.16

摘 要 目的：建立超高效液相色譜法（UPLC）法測(cè)定注射用特利加壓素中有關(guān)物質(zhì)的含量。方法：采用UPLC法測(cè)定5批注射用特利加壓素制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量。色譜柱為Xtimate UPLC C18，流動(dòng)相A為硫酸銨緩沖液（pH 2.3）-甲醇（90 ∶ 10，V/V），流動(dòng)相B為硫酸銨緩沖液（pH 2.3）-甲醇（60 ∶ 40，V/V），梯度洗脫，流速為0.2 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm，進(jìn)樣量為5 μL。結(jié)果：注射用特利加壓素中雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、K、L、N的檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.43～3.86、0.44～3.95、0.44～3.97、0.45～4.08、0.45～4.05、0.50～4.50、0.47～4.26、0.47～4.23、0.46～4.13、0.44～3.96 μg/mL（r≥0.999 7）;檢測(cè)限分別為0.04、0.04、0.05、0.04、0.05、0.05、0.05、0.05、0.04 μg/mL，定量限分別為0.13、0.13、0.14、0.13、0.15、0.14、0.14、0.14、0.13 μg/mL;精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD均小于8%;平均加樣回收率分別為94.95%、97.81%、101.88%、95.26%、93.40%、102.48%、104.26%、102.31%、96.42%、90.42%，RSD%分別為 1.89%、 1.86%、0.68%、1.30%、1.98%、3.36%、1.26%、1.30%、1.19%、1.40%（n=9）。5批注射用特利加壓素制劑中雜質(zhì)總含量均小于4%。結(jié)論：建立的方法快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)，可用于注射用特利加壓素中有關(guān)物質(zhì)的定量分析。

關(guān)鍵詞 超高效液相色譜法;注射用特利加壓素;有關(guān)物質(zhì);含量測(cè)定

Content Determination of Related Substances in Terlipressin for Injection by UPLC

XUE Qiaoru，YUAN Jinye，DING Liuyang，ZHENG Weijun，DENG Feng（Guangdong Institute for Drug Control/NMPA Key Laboratory of Quality Control of Blood Products/Key Laboratory of Quality Control and Research of Blood Products， Guangzhou， 510663， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish UPLC method for the content determination of related substances in Terlipressin for injection. METHODS： UPLC method was used to determine the contents of related substances in 5 batches of Terlipressin for injection. The separation was performed on Xtimate UPLC C18 column with mobile phase A consisted of ammonium sulfate buffer （pH 2.3） -methanol （90 ∶ 10， V/V） and mobile phase B consisted of ammonium sulfate buffer （pH 2.3） -methanol （60 ∶ 40， V/V） （gradient elution） at the flow rate of 0.2 mL/min. The detection wavelength was set at 210 nm， and sample size was 5 μL. RESULTS： The linear range of impurity A， B， C， D， F， H， I， K， L and N were 0.43-3.86， 0.44-3.95，0.44-3.97，0.45-4.08，0.45-4.05，0.50-4.50，0.47-4.26， 0.47-4.23，0.46-4.13，0.44-3.96 μg/mL （r≥0.999 7）， respectively. The detection limits were 0.04， 0.04， 0.05， 0.04， 0.05， 0.05， 0.05， 0.05， 0.04 μg/mL. The quantitation limits were 0.13， 0.13， 0.14， 0.13， 0.15， 0.14， 0.14， 0.14， 0.13 μg/mL， respectively. RSDs of precision， reproducibility and stability tests were all lower than 8%. The average recoveries were 94.95%， 97.81%， 101.88%， 95.26%， 93.40%， 102.48%， 104.26%， 102.31%， 96.42%， 90.42%， with RSDs of 1.89%， 1.86%， 0.68%， 1.30%， 1.98%， 3.36%， 1.26%， 1.30%， 1.19%， 1.40% （n=9）， respectively. Total contents of impurities in 5 batches of Terlipressin for injection were all lower than 4%. CONCLUSIONS： Established method is rapid， simple， accurate and specific， which can be used for the quantitative analysis for related substances in Terlipressin for injection.

KEYWORDS? ?UPLC; Terlipressin for injection; Related substance; Content determination

注射用特利加壓素的主成分為醋酸特利加壓素（Terlipressin），其化學(xué)名為L(zhǎng)-甘氨酰-L-甘氨酰-L-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰氨酰-L-天冬酰氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-L-賴氨酰-L-甘氨酰胺醋酸鹽（4→9-二硫環(huán)）[1]。醋酸特利加壓素是人工合成的一種新型長(zhǎng)效血管加壓素，本身無(wú)活性，在體內(nèi)氨基肽酶的作用下切除三甘氨?；?，從而緩慢釋放活性代謝產(chǎn)物賴氨酸加壓素，發(fā)揮療效[2-3]。臨床主要用于肝硬化靜脈曲張出血的止血[4-5]，在治療難治性休克、肝硬化腹水也有較好的臨床應(yīng)用前景[6-7]。

醋酸特利加壓素于20世紀(jì)80年代由德國(guó)輝凌公司研發(fā)并生產(chǎn)上市，目前，國(guó)內(nèi)僅有1家企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)。2017年版《歐洲藥典》[8]新收載的醋酸特利加壓素藥品標(biāo)準(zhǔn)中采用高效液相色譜法分析特利加壓素的9種降解雜質(zhì)及3種工藝雜質(zhì)（雜質(zhì)A～L），但經(jīng)本課題組前期驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，雜質(zhì)I和F不能有效分開(kāi)，且無(wú)法檢出雜質(zhì)N。國(guó)家藥典委員會(huì)于2015年3月發(fā)布的“關(guān)于注射用特利加壓素國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的公示”[8]中該制劑的有關(guān)物質(zhì)的檢查項(xiàng)也采用高效液相色譜法，但并未規(guī)定對(duì)各雜質(zhì)峰進(jìn)行定性分析;后續(xù)本課題組采用此標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)各雜質(zhì)進(jìn)行定性分析后發(fā)現(xiàn)，醋酸特利加壓素峰和雜質(zhì)A、C峰的分離度小于1.5，雜質(zhì)H、I、F不能有效分離，且無(wú)法檢出雜質(zhì)N?；诖?，筆者擬建立超高效液相色譜（UPLC）法對(duì)注射用特利加壓素中的10種雜質(zhì)（雜質(zhì)A、B、C、D、F、K、L、I、H、N）進(jìn)行考察，以期控制該制劑的雜質(zhì)，也為該制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)提供新的方法。注射用特利加壓素中10種雜質(zhì)的信息見(jiàn)表1。

1 材料

1.1 儀器

Vanquish 系列UPLC儀、全自動(dòng)進(jìn)樣器、紫外檢測(cè)器（美國(guó)Thermo Fisher Scientific 公司）; e2695 型高效液相色譜儀、全自動(dòng)進(jìn)樣器、2489紫外檢測(cè)器（美國(guó)Waters公司）;十萬(wàn)分之一電子天平（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

醋酸特利加壓素對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：150701-201501，純度：85.4%）;雜質(zhì)A（批號(hào)：RSCY-15401001，純度：88.0%）、雜質(zhì)B（批號(hào)：RSCY- 15402001，純度：87.2%）、雜質(zhì)C（批號(hào)：RSCY-15403001，純度：85.0%）、雜質(zhì)D（批號(hào)：RSCY-15404001，純度：91.6%）、雜質(zhì)F（批號(hào)：RSCY-15405001，純度：95.3%）、雜質(zhì)K（批號(hào)：RSCY-15408001，純度：95.3%）、雜質(zhì)L（批號(hào)：RSCY-15409001，純度：94.7%）、雜質(zhì)I（批號(hào)：RSCY- 15407001，純度：90.7%）、雜質(zhì)H（批號(hào)：RSCY-15406001，純度：92.3%）、雜質(zhì)N（批號(hào)：RSCY-15411001，純度：89.4%）均為甲企業(yè)自制;注射用特利加壓素制劑1（甲企業(yè)，批號(hào)：P10371C）、制劑2（甲企業(yè)，批號(hào)：M1503C）、制劑3（甲企業(yè)，批號(hào)：P13208C）、制劑4（乙企業(yè)，批號(hào)：1227181104）、制劑5（乙企業(yè)，批號(hào)：1127190301）的規(guī)格均為1 mg/支（相當(dāng)于特利加壓素0.86 mg）;甲醇為色譜純，硫酸銨為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱為Xtimate UPLC C18（100 mm×2.1 mm，1.8? ?μm）;硫酸銨緩沖液（取硫酸銨6.6 g，加1 000 mL水溶解，用硫酸調(diào)節(jié)pH至2.3，下同）-甲醇（90：10，V/V）為流動(dòng)相A，硫酸銨緩沖液-甲醇（60 ∶ 40，V/V）為流動(dòng)相B，梯度洗脫 50 min;流速為0.2 mL/min;進(jìn)樣量為5 μL;檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm;柱溫為40 ℃。梯度洗脫條件見(jiàn)表2。

2.2 溶液的制備

2.2.1 系統(tǒng)適用性溶液的制備 精密稱取雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、K、L、N對(duì)照品各適量，用0.9%氯化鈉溶液制成每1 mL中約含0.1 mg各雜質(zhì)的溶液，作為混合雜質(zhì)對(duì)照品母液;精密稱取醋酸特利加壓素對(duì)照品25 mg，加入上述對(duì)照品母液1 mL，用0.9%氯化鈉溶液定容至50 mL，即得系統(tǒng)適用性溶液。

2.2.2 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取醋酸特利加壓素對(duì)照品12 mg，用0.9%氯化鈉溶液定容至100 mL，搖勻，制成每1 mL約含0.1 mg特利加壓素的溶液，作為特利加壓素對(duì)照品溶液;精密量取上述溶液1.0 mL，加入“2.2.1”項(xiàng)下混合雜質(zhì)對(duì)照品母液1.0 mL，用0.9%氯化鈉溶液定容至50 mL，即得混合對(duì)照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 取注射用特利加壓素制劑1支，精密加入0.9%氯化鈉溶液2 mL溶解，制成每1 mL中的含有特利加壓素0.43 mg的供試品溶液。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

取“2.2.1”項(xiàng)下系統(tǒng)適用性溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果，各物質(zhì)相鄰峰間的分離度較好，理論板數(shù)均大于3 000。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜圖見(jiàn)圖1，特利加壓素及各雜質(zhì)的保留時(shí)間、分離度和理論板數(shù)見(jiàn)表3。

2.4 專屬性試驗(yàn)

2.4.1 輔料干擾試驗(yàn) 取甘露醇5.08 g，加水400 mL溶解，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.51，然后加水稀釋至500 mL，搖勻，即得空白輔料溶液;精密量取5 μL空白輔料溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖，詳見(jiàn)圖2。結(jié)果，注射用特利加壓素的輔料及溶劑對(duì)特利加壓素的測(cè)定無(wú)干擾。

2.4.2 破壞性試驗(yàn) 取1支注射液用特利加壓素制劑3，加入2 mL 0.9%氯化鈉溶液溶解，作為未破壞樣品溶液。另取6份制劑3，按以下條件進(jìn)行破壞——（1）酸破壞：取1支注射液用特利加壓素制劑3，加入1 mol/L鹽酸溶液1 mL溶解，于室溫放置1 h后，加1 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL中和，即得酸破壞溶液。（2）堿破壞：取1支注射液用特利加壓素制劑3，加 1 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL溶解，于室溫放置20 min后，加1 mol/L鹽酸溶液1 mL中和，即得堿破壞溶液。（3）高溫破壞：取1支注射液用特利加壓素制劑3，置于80 ℃恒溫箱中放置1 d后，加入0.9%氯化鈉溶液2 mL溶解，即得高溫破壞溶液。（4）高濕破壞：取1支注射液用特利加壓素制劑3，敞口置于高濕（恒溫干燥器，下部放置硫酸銨飽和溶液）室溫環(huán)境中24 h后，加0.9%氯化鈉溶液2 mL溶解，即得高濕破壞溶液。（5）光照破壞：取1支注射液用特利加壓素制劑3，于室溫條件下光照[光照強(qiáng)度為（4 500±500） lx]48 h后，加0.9%氯化鈉溶液2 mL溶解，即得光破壞溶液。（6）氧化破壞：取1支注射液用特利加壓素制劑3，加入3%過(guò)氧化氫溶液2 mL溶解，于室溫放置5 h后，即得氧化破壞溶液。將上述未破壞樣品溶液與6種破壞試驗(yàn)樣品溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果顯示，在不同破壞條件下，特利加壓素峰與降解產(chǎn)物峰均能有效分離，其中酸破壞、堿破壞、氧化破壞試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)明顯增多，但光照破壞、高溫破壞、高濕破壞試驗(yàn)樣品中各雜質(zhì)較少，表明特利加壓素在酸性、堿性和氧化條件不穩(wěn)定，易降解。破壞性試驗(yàn)圖譜見(jiàn)圖2。

2.5 線性關(guān)系考察

精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合雜質(zhì)對(duì)照品母液和“2.2.2”項(xiàng)下特利加壓素對(duì)照品溶液適量混合，分別用0.9%氯化鈉溶液稀釋制成每1 mL中含特利加壓素和雜質(zhì)A、B、C、D、F、K、L、I、H、N均約為0.4、1.2、2.0、3.0、4.0 μg的系列溶液。吸取上述系列溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。分別以特利加壓素和各雜質(zhì)的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、相應(yīng)峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，結(jié)果詳見(jiàn)表4。

2.6 檢測(cè)限與定量限考察

取“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液適量，加入0.9%氯化鈉溶液逐步稀釋，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。以信噪比為3 ∶ 1、10 ∶ 1分別計(jì)算檢測(cè)限和定量限。結(jié)果，特利加壓素和雜質(zhì)A、B、C、D、F、K、L、I、H、N的檢測(cè)限及定量限見(jiàn)表2。

2.7 精密度試驗(yàn)

取“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液適量，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄峰面積。結(jié)果，特利加壓素和雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、L、K、N峰面積的RSD均小于1%（n=6），表明該方法精密度良好。

2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

取注射液用特利加壓素制劑1，平行6份操作，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積，并以外標(biāo)法計(jì)算各雜質(zhì)的含量。結(jié)果，雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、L、K、N的含量分別為0.3%、0.2%、0.04%、0.02%、0.7%、0.3%、1.7%、0.2%、0.1%、0.1%，RSD分別為3.1%、3.9%、7.1%、5.2%、6.6%、7.3%、7.7%、6.2%、7.7%、2.1%（n=6）。

2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取注射液用特利加壓素制劑1，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，于室溫放置0、2、8、16、24、48 h時(shí)，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。結(jié)果，雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、L、K、N峰面積的RSD均小于1%（n=6）。這表明供試品溶液在室溫下放置48 h的穩(wěn)定性良好。

2.10 加樣回收率試驗(yàn)

精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合雜質(zhì)對(duì)照品母液1 mL，分別用0.9%氯化鈉稀釋至200、100 mL，搖勻，分別作為50%回收測(cè)定用加標(biāo)溶液1和100%回收測(cè)定用加標(biāo)溶液2;另精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合雜質(zhì)對(duì)照品母液1.2 mL，用0.9%氯化鈉稀釋至100 mL，搖勻，作為120%回收測(cè)定用加標(biāo)溶液3。取9支已知雜質(zhì)含量的注射液用特利加壓素制劑1，每3支分別加入4 mL上述回收測(cè)定用加標(biāo)溶液1、2、3，搖勻，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果，雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、K、L、N的平均加樣回收率為94.95%、97.81%、101.88%、95.26%、93.40%、102.48%、104.26%、102.31%、96.42%、90.42%，RSD%分別為 1.89%、 1.86%、0.68%、1.30%、1.98%、3.36%、1.26%、1.30%、1.19%、1.40%（n=9）。

2.11 樣品中有關(guān)物質(zhì)的含量測(cè)定

取注射用特利加壓素制劑1～5，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，量取供試品溶液和“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I、K、N含量按外標(biāo)法計(jì)算，未知雜質(zhì)含量按主成分自身對(duì)照品法計(jì)算，結(jié)果見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 雜質(zhì)來(lái)源分析

醋酸特利加壓素屬于有活性的多肽類藥物，是心血管疾病與泌尿系統(tǒng)疾病的治療藥物[9]。多肽類藥物具有活性強(qiáng)、不穩(wěn)定、易降解的特點(diǎn)，質(zhì)量控制的項(xiàng)目應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)主要分為4類：工藝雜質(zhì)如斷裂肽、缺失肽和錯(cuò)結(jié)肽等產(chǎn)物;降解雜質(zhì)如多肽脫酰胺、氧化、還原、二硫鍵錯(cuò)配等的產(chǎn)物;聚合物如二聚體及多聚體;光學(xué)雜質(zhì)如消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體[10]。其有關(guān)物質(zhì)與其組成氨基酸的結(jié)構(gòu)和特性有關(guān)，如組氨酸（His）、半胱氨酸（Cys）、苯丙氨酸（Phe）等易消旋，天冬酰胺（Asn）、谷氨酰胺（Gln）等易水解，蛋氨酸（Met）、半胱氨酸（Cys）、色氨酸（Trp）等易氧化等[11-12]?；诖耍P者再結(jié)合各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)推測(cè)醋酸特利加壓素的雜質(zhì)A、B、C為降解雜質(zhì)，雜質(zhì)D、F、H為氧化雜質(zhì)，雜質(zhì)I、K、L為水解雜質(zhì)，雜質(zhì)N為聚合雜質(zhì)。

3.2 色譜系統(tǒng)選擇

本課題組前期考察了不同色譜柱[Ultimate UHPLC Lp-C18、Ultimate UHPLC AQ-C18、Xtimate UPLC C18、Acquity UPLCTM? BEH C18]、不同柱溫（25、30、35、40 ℃）、檢測(cè)波長(zhǎng)范圍（210～280 nm）對(duì)特利加壓素和各雜質(zhì)的分離效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，選擇Xtimate UPLC C18色譜柱、柱溫為40 ℃、檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm時(shí)能有效分離特利加壓素和各雜質(zhì)。

3.3 UPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)含量的優(yōu)點(diǎn)

采用2017年版《歐洲藥典》中的高效液相色譜法檢測(cè)特利加壓素的有關(guān)物質(zhì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，雜質(zhì)I和雜質(zhì)F相對(duì)保留時(shí)間相同，無(wú)法得到有效分離，且雜質(zhì)N無(wú)法檢出。本試驗(yàn)建立的UPLC法可較好地解決上述問(wèn)題。結(jié)果顯示，雜質(zhì)I和雜質(zhì)F的分離度可達(dá)到1.3;雜質(zhì)N可檢出，保留時(shí)間為25 min左右。與原HPLC法[8]比較，UPLC法縮短了注射用特利加壓素中有關(guān)物質(zhì)的分析時(shí)間，減少了有機(jī)試劑的使用，大大節(jié)約了成本，后續(xù)可為注射用特利加壓素有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)提供新方法。

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（收稿日期：2020-01-30 修回日期：2020-03-11）

（編輯：唐曉蓮）