劉海林 袁紅梅 王虎 刁俊林 周春巧 丁曉莉 張雪林 董志 王松

中圖分類號(hào) R978.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）09-1118-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.18

摘 要 目的：挖掘唑類抗真菌藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑上市后的安全警戒信號(hào)，為臨床合理用藥提供參考。方法：調(diào)取美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)2004年1月1日-2019年3月30日接收的氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑藥品不良事件（ADE）報(bào)告，采用報(bào)告比值比（ROR）數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)這4種唑類藥物進(jìn)行不良反應(yīng)（ADR）信號(hào)挖掘，重點(diǎn)分析該類藥品說(shuō)明書安全性信息所涉及的主要ADR。結(jié)果：提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)信息得到氟康唑ADE報(bào)告27 831例、酮康唑ADE報(bào)告5 712例、伊曲康唑ADE報(bào)告5 381例、伏立康唑ADE報(bào)告11 333例。經(jīng)ROR法檢測(cè)，上述4種唑類藥物在醫(yī)學(xué)檢查、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病與肝膽疾病中均出現(xiàn)ADR強(qiáng)信號(hào)。其中，氟康唑、伏立康唑肝毒性ADR信號(hào)較強(qiáng)（氟康唑ROR=6.51，伏立康唑ROR=14.65）;伊曲康唑類庫(kù)欣綜合征（ROR=24.86）和腎上腺抑制（ROR=44.06）ADR檢測(cè)結(jié)果顯示為強(qiáng)信號(hào);酮康唑、伊曲康唑在腎上腺皮質(zhì)功能不全中ADR信號(hào)較強(qiáng)（酮康唑ROR=15.64，伊曲康唑ROR=23.26），而酮康唑在皮膚及皮下組織疾病中ADR信號(hào)強(qiáng)度（ROR=2.81）明顯強(qiáng)于其他藥物。此外，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎在其說(shuō)明書中尚未收錄（氟康唑ROR=17.73，伊曲康唑ROR=31.43，伏立康唑ROR=17.06）;氟康唑引起網(wǎng)狀青斑（ROR=10.50）在其說(shuō)明書中尚未收錄。結(jié)論：臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑相關(guān)主要ADR差異性的認(rèn)識(shí)，在臨床使用過(guò)程中，對(duì)氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎，氟康唑引起網(wǎng)狀青斑等說(shuō)明書中未提及、但真實(shí)世界發(fā)生率又較高的ADR，以及伊曲康唑?qū)е碌念悗?kù)欣綜合征和腎上腺抑制等雖然說(shuō)明書中有提及、但檢測(cè)結(jié)果呈異常強(qiáng)信號(hào)的ADR應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

關(guān)鍵詞 氟康唑;酮康唑;伊曲康唑;伏立康唑;不良反應(yīng);信號(hào)挖掘;報(bào)告比值比

Excavation and Analysis of ADR Signals of Fluconazole， Ketoconazole， Itraconazole and Voriconazole after Marketing

LIU Hailin1，YUAN Hongmei2，WANG Hu1，DIAO Junlin1，ZHOU Chunqiao1，DING Xiaoli1，ZHANG Xuelin1，DONG Zhi3，WANG Song1（1. Dept. of Pharmacy， the First People s Hospital of Chongqing Liangjiang New District， Chongqing 401121， China;2. Dept. of Pharmacy， Yunyang County Peoples Hospital， Chongqing 404506， China;3. College of Pharmacy， Chongqing Medical University， Chongqing 400046， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To excavate the safety warning signals induced by azole antifungal agents， including fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole after marketing， and to provide references for rational drug use in the clinic. METHODS： Reporting odds ratio （ROR） data mining algorithm was used to investigate signals of adverse drug event （ADE） for fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole from FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） during January 1st， 2004 to March 30th， 2019. ROR data mining method was used to excavate the ADR signals of the drugs， and main ADR involved in the safety information of azole antifungal agents instructions were analyzed. RESULTS： A total of 27 831， 5 712，? ? ? 5 381 and 11 333 reports were picked out for fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole， respectively. All of these drugs had exhibited high-risk signals detection by ROR， including medical examination， blood and lymphatic system disorders， renal and urinary disorders， endocrine diseases， hepatobiliary disorders. The hepatotoxic-related ADR signals were mainly concentrated in fluconazole and voriconazole （fluconazole ROR=6.51， voriconazole ROR=14.65）; ADR detection results of Cushings-like syndrome （ROR=24.86） and adrenal suppression （ROR=44.06） by itraconazole showed high-risk signals; ketoconazole and itraconazole had showed a strong ADR signal in adrenocortical dysfunction （ketoconazole ROR=15.64， itraconazole ROR=23.26）， and the signal intensity of ketoconazole? （ROR=2.81） in skin and subcutaneous tissue disorders was significantly higher than that of other drugs. In addition， hemorrhagic cystitis caused by fluconazole， itraconazole and voriconazole were not included in the drug instructions （fluconazole ROR=17.73， itraconazole ROR=31.43， voriconazole ROR=17.06）; netted green spot caused by fluconazole? （ROR=10.50） were not included in the drug instructions. CONCLUSIONS： Clinical staff should pay more attention to the differences in serious ADR related to fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole; particularly some ADRs not mentioned in the drug instructions but have high incidence such as hemorrhagic cystitis caused by fluconazole， itraconazole， voriconazole and netted green spot caused by fluconazole， as well as ADRs mentioned in the drug instructions but have abnormally high signal， such as Cushings-like syndrome and adrenal suppression caused by itraconazole .

KEYWORDS? ?Fluconazole; Ketoconazole; Itraconazole; Voriconazole; ADR; Signal mining; Reporting odds ratio

近年來(lái)，隨著器官移植、惡性腫瘤以及免疫缺陷患者的增多，真菌感染在臨床中也愈發(fā)常見(jiàn)[1-2]。隨著抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，該類藥品不良反應(yīng)（ADR）越來(lái)越受到臨床的關(guān)注，而臨床上以唑類抗真菌藥物的應(yīng)用最為廣泛，其上市后的ADR發(fā)生率亦最高[3]。唑類抗真菌藥物主要包括咪唑類和三唑類，咪唑類藥物在臨床常用的為酮康唑，而三唑類藥物主要包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，均為廣譜抗真菌藥。其中，酮康唑?yàn)槭讉€(gè)用于治療真菌感染的口服唑類藥物，但因其肝毒性，現(xiàn)主要作為淺表部真菌感染的首選治療藥物;而氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑?yàn)橹委熒畈空婢腥镜囊痪€用藥。唑類藥物在抗真菌治療中占有重要地位，但關(guān)于其用藥安全性尚未有文獻(xiàn)系統(tǒng)闡明。

基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)進(jìn)行ADR的信號(hào)檢測(cè)和分析，是目前主要的ADR監(jiān)測(cè)手段和信號(hào)來(lái)源，常用于發(fā)現(xiàn)新的、潛在的ADR及評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)，可為用藥決策提供數(shù)據(jù)參考[4]。本研究擬通過(guò)對(duì)美國(guó)FDA藥品不良事件（ADE）報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Events Reporting System，F(xiàn)AERS）的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，并結(jié)合中美兩國(guó)氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑藥品說(shuō)明書中的ADR及更新信息，運(yùn)用信號(hào)挖掘技術(shù)對(duì)上述4種唑類抗真菌藥品涉及的主要ADR進(jìn)行信號(hào)分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究以美國(guó)FDA公眾健康項(xiàng)目（open FDA）數(shù)據(jù)庫(kù)作為數(shù)據(jù)來(lái)源，其ADE原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入。FAERS收集了發(fā)生在美國(guó)境內(nèi)外用藥相關(guān)的自發(fā)性安全報(bào)告及上市后臨床研究報(bào)告，且所有ADE數(shù)據(jù)以《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選語(yǔ)（Preferred terms）進(jìn)行編碼[5]。本研究提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2004年1月1日-2019年3月30日期間接收的氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑的ADE報(bào)告進(jìn)行信號(hào)挖掘分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究數(shù)據(jù)提取采用open FDA分析工具，通過(guò)對(duì)接應(yīng)用程序接口直接提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的ADE報(bào)告信息。選擇“藥品不良事件（Drug adverse events，ADE）”模塊，為了保證數(shù)據(jù)提取的完整性，限定目標(biāo)藥物通用名（Generic name）為“Fluconazole”“Ketoconazole”“Itraconazole”“Voriconazole”，進(jìn)一步排除重復(fù)和信息不完整的報(bào)告，最終得到目標(biāo)藥物為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法

比值失衡測(cè)量法是ADR信號(hào)挖掘常用的一種方法，本研究采用其中的報(bào)告比值比（ROR）信號(hào)挖掘法，該方法靈敏度較高，且能消除大量偏倚[6]。信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為：（1）報(bào)告數(shù)a≥3;（2）當(dāng)ROR值的95%置信區(qū)間（CI）下限>1時(shí)，即提示一個(gè)可疑信號(hào)生成，ADR信號(hào)越強(qiáng)則提示藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[7][注：ROR的計(jì)算公式為ROR=（a/c）/（b/d）;ROR的95%CI= [eln（ROR）±1.96√（1/a+1/b+1/c+1/d）]]。其具體算法基于四格表，詳見(jiàn)表1。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本情況

在排除重復(fù)和信息不完整的報(bào)告后，共提取50 257例ADE報(bào)告進(jìn)行分析，其中包含氟康唑ADE報(bào)告? ? ? 27 831份，酮康唑ADE報(bào)告5 712份，伊曲康唑ADE報(bào)告5 381份，伏立康唑ADE報(bào)告11 333份。上報(bào)結(jié)果顯示，排除信息未知的報(bào)告，ADE的患者年齡范圍主要在18～64歲之間，其次為65歲及以上老年患者，18歲以下未成年患者ADE報(bào)告比例最低;氟康唑ADE中女性報(bào)告例數(shù)明顯多于男性，而伊曲康唑和伏立康唑ADE的男性報(bào)告例數(shù)明顯多于女性，酮康唑ADE的報(bào)告例數(shù)未見(jiàn)明顯性別差異。上述ADE上報(bào)人群差異較小，大部分ADE上報(bào)人群主要為醫(yī)師和其他醫(yī)務(wù)人員，藥師上報(bào)數(shù)量相對(duì)較少。酮康唑ADE上報(bào)人群主要為其他，所占比例為45.19%，提示酮康唑的ADE引起了患者或其他相關(guān)人員的重視。ADE報(bào)告基本情況詳見(jiàn)表2。

2.2 ADR信號(hào)及其強(qiáng)度

4種唑類藥物作為同一個(gè)類別，其總體ADR信號(hào)強(qiáng)度在各組織/器官/系統(tǒng)中存在差異，詳見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，4種唑類藥物涉及的醫(yī)學(xué)檢查、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、肝膽疾病等ADR信號(hào)強(qiáng)度最為顯著（ROR>2）。在組織/器官/系統(tǒng)中4種唑類藥物的ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。重點(diǎn)組織/器官/系統(tǒng)中4種唑類藥物的ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討論

酮康唑具有嚴(yán)重的肝毒性，口服使用風(fēng)險(xiǎn)大于效益，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也于2015年6月發(fā)布公告停止酮康唑口服制劑在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用[8]，因此，酮康唑現(xiàn)主要用于淺表部真菌感染的治療。三唑類是目前治療深部真菌感染的一線藥物，其代表藥物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑目前均有口服藥及注射劑。三唑類藥物通過(guò)抑制真菌中由細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)的甾醇14α-去甲基化酶活性，干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，增加細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或誘發(fā)真菌死亡[9]。唑類藥物雖然具備較強(qiáng)的抗真菌作用，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致各種ADR而影響患者的治療。因此，本研究針對(duì)氟康唑、酮康唑、伏立康唑和伊曲康唑上市后的ADE報(bào)告進(jìn)行分析，重點(diǎn)探討了該類藥品說(shuō)明書及文獻(xiàn)所涉及的嚴(yán)重和常見(jiàn)的ADR在真實(shí)世界中的安全警戒信號(hào)狀況。

肝膽系統(tǒng)的損害是唑類抗真菌藥物最常見(jiàn)的ADR。本研究中，氟康唑ADR強(qiáng)信號(hào)主要表現(xiàn)在膽道運(yùn)動(dòng)功能障礙及慢性膽囊炎，酮康唑ADR強(qiáng)信號(hào)主要表現(xiàn)在肝囊腫及膽管結(jié)石，伊曲康唑ADR強(qiáng)信號(hào)主要表現(xiàn)在肝膽管疾病及高膽紅素血癥，伏立康唑ADR強(qiáng)信號(hào)主要表現(xiàn)在脂肪淤積性肝炎及靜脈閉塞性肝病?？拐婢幬镆鸶螕p傷的主要機(jī)制與其對(duì)真菌CYP酶系產(chǎn)生抑制作用的同時(shí)也抑制了肝臟內(nèi)部的CYP酶系及在肝臟的代謝密切相關(guān)[10-11]。在肝膽系統(tǒng)ADR中，肝毒性較嚴(yán)重，近年來(lái)有多例嚴(yán)重肝毒性甚至死亡的報(bào)道[12-13]。本研究結(jié)果顯示，氟康唑和伏立康唑檢測(cè)出較強(qiáng)的肝毒性ADR信號(hào)，與文獻(xiàn)報(bào)道的酮康唑具有最嚴(yán)重肝毒性[12]不一致。這種不一致的可能原因?yàn)閷?duì)于深部真菌感染，酮康唑的使用相對(duì)其他品種較少。伏立康唑作為治療侵襲性曲霉等真菌感染的首選治療藥物廣泛應(yīng)用于臨床，近年來(lái)有不少研究報(bào)道了其肝毒性ADR。Tasleem? SH等[14]報(bào)道了1例肝功能異常患者使用伏立康唑后誘發(fā)肝性腦病，并在其肝組織中發(fā)現(xiàn)了菱形晶體，證實(shí)伏立康唑具有肝毒性。一項(xiàng)納入了69 例患者的研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑誘發(fā)肝毒性與患者的血藥濃度水平、肝基礎(chǔ)疾病、CYP2C19 基因多態(tài)性有關(guān)[15]。另一項(xiàng)基于小鼠的代謝組學(xué)研究顯示，伏立康唑的肝毒性與肝細(xì)胞功能障礙、能量代謝、尿素循環(huán)的改變等過(guò)程相關(guān)[16]，故臨床使用過(guò)程中應(yīng)引起足夠重視，特別是對(duì)于合并肝臟基礎(chǔ)疾病的患者。

在腎和泌尿系統(tǒng)疾病中，除酮康唑外，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均檢測(cè)到出血性膀胱炎的ADR強(qiáng)信號(hào)，但藥品說(shuō)明書中并未對(duì)上述ADR進(jìn)行詳細(xì)描述。在Safdar A等[17]的研究中，共納入204例骨髓移植患者，其中14例患者發(fā)生真菌感染，使用低劑量氟康唑（100～200 mg/d）治療，其中3例發(fā)生了嚴(yán)重的出血性膀胱炎。因此，在臨床使用過(guò)程中需密切關(guān)注該類ADR的發(fā)生情況。此外，對(duì)于腎小管酸中毒、腎小管壞死，4種唑類藥物的ADR信號(hào)強(qiáng)度相近。這與文獻(xiàn)報(bào)道伊曲康唑和伏立康唑是導(dǎo)致腎毒性的主要抗真菌藥物[18]的結(jié)論一致。因伊曲康唑注射液及伏立康唑注射液中均含有輔料環(huán)糊精，環(huán)糊精是導(dǎo)致腎功能不全的主要原因[18]，但亦有其他研究表明，環(huán)糊精不會(huì)引起腎功能不全[19]，因此關(guān)于伏立康唑治療引起腎功能不全的原因還存在爭(zhēng)議。

在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病方面，由表3可知，酮康唑、伊曲康唑較氟康唑、伏立康唑顯示出更高的信號(hào)強(qiáng)度，證明酮康唑、伊曲康唑?qū)?nèi)分泌系統(tǒng)的影響較大。有研究表明，酮康唑已被廣泛認(rèn)為會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)功能不全[20]，與本研究結(jié)果一致。一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)9人腎上腺皮質(zhì)組織細(xì)胞株進(jìn)行原代培養(yǎng)，探討酮康唑可能的作用機(jī)制，結(jié)果表明，酮康唑可能通過(guò)降低皮質(zhì)酮、17α-羥孕酮和雄烯二酮的水平引起腎上腺皮質(zhì)功能不全[21]，因此臨床需重點(diǎn)關(guān)注。

在抗真菌藥的臨床使用過(guò)程中，可能出現(xiàn)多種與皮膚及皮下組織相關(guān)的ADR，包括剝脫性皮炎、紅人綜合征和皮脂溢出等。本研究結(jié)果顯示，氟康唑所致皮膚及皮下組織疾病中的ADR上報(bào)例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其余3種藥物，其中檢測(cè)出的網(wǎng)狀青斑及大皰性皮炎在藥品說(shuō)明書中尚未收錄，而此類ADR信號(hào)強(qiáng)度較高，對(duì)患者用藥的依從性影響較大，在臨床應(yīng)用中需重點(diǎn)關(guān)注。此外，酮康唑在皮膚及皮下組織疾病中的ADR信號(hào)強(qiáng)度明顯強(qiáng)于其余3種藥物，如脂溢性皮炎、頭皮屑、體癬、毛發(fā)結(jié)構(gòu)異常等，提示該藥物引起皮膚及皮下組織ADR的關(guān)聯(lián)性較高。酮康唑是一種中度刺激性藥物，外用酮康唑引起的皮膚及皮下組織疾病可能歸因于其引起的過(guò)敏性接觸性皮炎和光敏性接觸性皮炎[22]。臨床上使用該藥物時(shí)也應(yīng)注意原發(fā)疾病與ADR的鑒別。

基于FAERS的ADR監(jiān)測(cè)存在一定的局限性，如由于無(wú)法確認(rèn)服用藥物的人數(shù)，因此不能計(jì)算ADR的發(fā)生率;缺少臨床資料，如疾病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間等; 存在一定的漏報(bào)和重復(fù)報(bào)告問(wèn)題[23]。盡管如此，通過(guò)該系統(tǒng)進(jìn)行大量數(shù)據(jù)提取，運(yùn)用比值失衡測(cè)量法檢測(cè)到的ADR信號(hào)，仍可能反映藥物與ADR 信號(hào)的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性，具有一定的參考價(jià)值[22]，是目前評(píng)估藥物安全風(fēng)險(xiǎn)中一種高效、便捷的方式。

綜上，本研究通過(guò)對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)ADE報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，探索唑類抗真菌藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑在真實(shí)世界臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)及嚴(yán)重的ADR的差異。醫(yī)務(wù)人員在使用上述4種唑類藥物時(shí)，應(yīng)注重其ADR的差異性，在臨床使用過(guò)程中，對(duì)氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎，氟康唑引起網(wǎng)狀青斑等說(shuō)明書中未提及、但真實(shí)世界發(fā)生率又較高的ADR，以及伊曲康唑?qū)е碌念悗?kù)欣綜合征和腎上腺抑制等雖然說(shuō)明書中有提及、但檢測(cè)結(jié)果呈異常強(qiáng)信號(hào)的ADR應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] PU S，NIU S，ZHANG C，et al. Epidemilogy，antifungal suscepti-bilities，and risk factors for invasive candidiasis from 2011 to 2013 in a teaching hospital in southwest China[J]. J Microbiol Immunol Infect，2017，50（1）：97-103.

[ 2 ] OREN I，PAUL M. Up to date epidemiology，diagnosis and management of invasive fungal infections[J]. Clin Microbiol Infect，2014，20（6）：1-4.

[ 3 ] 唐衛(wèi)萍，宋丹妮，李志玲.唑類抗真菌藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（29）：222-223.

[ 4 ] 侯永芳，王玲，郭秀花，等.信號(hào)檢測(cè)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9（9）：539-541.

[ 5 ] WEISS-SMITH S，DESHPANDE G，CHUNG S，et al. The FDA drug safety surveillance program：adverse event reporting trends[J]. Arch Intern Med，2011，171（6）：591-593.

[ 6 ] FUJIMOTO M，HOSOMI K，TAKADA M. Statin-associated lower urinary tract symptoms：data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS[J]. Int J Clin Pharmacol Ther，2014，52（4）：259- 266.

[ 7 ] 湯榕，李林貴，孫維紅，等.藥品不良反應(yīng)報(bào)告常用信號(hào)檢測(cè)方法應(yīng)用研究[J].中國(guó)藥房，2012，23（14）：1309-1311.

[ 8 ] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于停止生產(chǎn)銷售使用酮康唑口服制劑的公告[Z]. 2015-06-02.

[ 9 ] ZHANG XZ，HUANG XE，XU YL，et al. Phase Ⅱ study on voriconazole for treatment of Chinese patients with malignant hematological disorders and invasive aspergillosis[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（5）：2415-2418.

[10] 晁娟.吡咯類抗真菌藥發(fā)生的不良反應(yīng)情況分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2014，16（8）：1257-1258.

[11] KRASULOVA K，DVORAK Z，ANZENBACHER P. In vitro analysis of itraconazole cis-diastereoisomers inhibition of nine cytochrome P450 enzymes：stereoselective inhibition of CYP3A [J]. Xenobiotica，2019，49（1）：36-42.

[12] 薛陽(yáng)，李紅磊，張薇，等.伏立康唑抗真菌作用研究進(jìn)展[J].人民軍醫(yī)，2016，59（7）：746-748.

[13] SOLIS-MUOZ P，LOPEZ JC，BERNAL W，et al. Voriconazole hepatotoxicity in severe liver dysfunction[J]. J Infect，2013，66（1）：80-86.

[14] TASLEEM SH，CAPPELL MS. Voriconazole-induced he- patotoxicity presenting with severe hepatic encephalopathy after liver transplantation[J]. ACG Case Rep J，2019，6（3）：1-4.

[15] SAINI L，SEKI JT，KUMAR D，et al. Serum voriconazole level variability in patients with hematological malignancies receiving voriconazole therapy[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol，2014，25（5）：271-276.

[16] WU SL，WEI TY，LIN SW，et al. Metabolomics investigation of voriconazole-induced hepatotoxicity in mice[J]. Chem Res Toxicol，2019 ，32（9）：1840-1849.

[17] SAFDAR A，VAN RHEE F，HENSLEE-DOWNEY JP，? et al. Candida glabrata and Candida krusei fungemia after high-risk allogeneic marrow transplantation：no adverse effect of low-dose fluconazole prophylaxis on incidence and outcome[J]. Bone Marrow Transplant，2001，28（9）：873- 873.

[18] KRANER MR，AMITAL A，F(xiàn)UKS L，et al. Voriconazole and itraconazole in lung transplant recipients receiving tacrolimus（FK506）：efficacy and drug interaction[J]. Clin Transplan，2011，25（2）：163-167.

[19] XING Y，CHEN L，F(xiàn)ENG Y，et al. Meta-analysis of the safety of voriconazole in definitive，empirical，and prophylactic therapies for invasive fungal infections[J]. BMC Infect Dis，2017，17（1）：798-802.

[20] BELLETE B，RABERIN H，MOREL J，et al. Acquired resistance to voriconazole and itraco-nazole in a patient with pulmonary aspergilloma[J]. Med Mycol，2010，48（1）：197-200.

[21] VAN DER PAS R，HOFLAND LJ，TAYLOR AE，et al. Fluconazole inhibits human adrenocortical steroidogenesis in vitro[J]. J Endocrinol，2012，215（3）：403-412.

[22] CHOI FD，JUHASZ MLW，MESINKIOVSKA NA，et al. Topical ketoconazole：a systematic review of current dermatological applications and future developments[J]. J Dermatolog Treat，2019，30（8）：760-771.

[23] KULLDORFF M，DASHEVSKY I，AVERY TR，et al. Drug safety datamining with a tree-based scan statistic[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2013，22（5）：517-523.

（收稿日期：2019-12-19 修回日期：2020-03-06）

（編輯：劉明偉）