陳辰 艾丹丹 路云

中圖分類號 R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）09-1113-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.17

摘 要 目的：評價格卡瑞韋/哌侖他韋（G/P）對比艾爾巴韋/格拉瑞韋（EBR/GZR）治療基因1b（GT1b）型無肝硬化慢性丙肝初治患者的經(jīng)濟(jì)性，為醫(yī)藥衛(wèi)生決策提供證據(jù)支持。方法：在假設(shè)G/P和EBR/GZR兩種藥物治療方案均采取醫(yī)保談判前的中標(biāo)價格（情境1）和假設(shè)EBR/GZR價格下降85%、G/P價格下降80%（情境2）的兩種價格情境下構(gòu)建Markov模型，模擬10 000名GT1b型無肝硬化慢性丙肝初治患者隊列在不同治療方案下的終生累計成本和健康產(chǎn)出，計算增量成本-效果比（ICER）。使用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對結(jié)果進(jìn)行驗證，并在保持情境2其他參數(shù)不變的情況下，分析G/P方案具有成本-效果優(yōu)勢的最高價格（降價比例）。結(jié)果：在設(shè)定的兩種情境下，G/P方案相比于EBR/GZR方案成本更高（情境1：68 800元vs. 62 338元;情境2：13 760元vs. 11 490元），健康效用值更高（情境1：14.97 QALY vs. 14.90 QALY;情境2：14.97 QALY vs. 14.90 QALY），ICER值小于意愿支付閾值（情境1：92 314元/QALY;情境2：32 428元/QALY）;單因素敏感性分析中大部分參數(shù)改變不影響基礎(chǔ)分析結(jié)果，概率敏感性分析證實了基礎(chǔ)分析的結(jié)果。G/P方案價格至少降低62%才具有成本-效果優(yōu)勢。結(jié)論：在設(shè)定的價格情境下，G/P方案治療GT1b型無肝硬化慢性丙肝初治患者較EBR/GZR方案更具有成本-效果優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 慢性丙肝;Markov模型;成本-效果分析;格卡瑞韋/哌侖他韋;艾爾巴韋/格拉瑞韋

Cost-effectiveness Analysis of Glecaprevir/Pibrentasvir versus Elbasvir/Grazoprevir in Chronic Hepatitis C Genotype 1b Treatment-naive Patients without Cirrhosis

CHEN Chen，AI Dandan，LU Yun（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the economics of glecaprevir/pibrentasvir （G/P） versus elbasvir/grazoprevir （EBR/GZR） in chronic hepatitis C genotype 1b （GT1b） treatment-naive patients without cirrhosis， and to provide evidence support for medical and health decision-making. METHODS： Under assuming the bid price of G/P and EBR/GZR therapy schemes before medical insurance negotiation was adopted （scenario 1） and assuming that the price of EBR/GZR was reduced by 85% and the price of G/P was reduced by 80% （scenario 2）， Markov model was developed to simulate the lifetime cost and health outcomes progress of? ? 10 000 untreated chronic hepatitis C GT1b treatment-naive patients without cirrhosis and calculate incremental cost-effectiveness ratio （ICER）. Single factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were conducted to verify the results. The highest price （price reduction ratio） of G/P scheme was analyzed with cost-effectiveness advantage， when other parametes kept stable under scenario 2. RESULTS： Under 2 kinds of scenarios， compared with EBR/GZR scheme， G/P scheme had higher cost （scenario 1： 68 800 yuan vs. 62 338 yuan; scenario 2： 13 760 yuan vs. 11 490 yuan） and healty utility （scenario 1： 14.97 QALY vs. 14.90 QALY; scenario 2： 14.97 QALY vs. 14.90 QALY）， and ICER value of G/P was lower than willingness-to-pay threshold （scenario 1： 92 314 yuan/QALY; scenario 2： 32 428 yuan/QALY）. The change of most parameters in single factor sensitivity analysis didnt influence the results of base-case analysis， and the findings from the base-case analysis were confirmed by probability sensitivity analyses. The price of G/P scheme needed to be reduced by at least 62% to realize cost-effective advantage. CONCLUSIONS： Under the set price scenario， G/P scheme has cost-effectiveness advantages than EBR/GZR scheme in chronic hepatitis C GT1b treatment-naive patients without cirrhosis.

KEYWORDS? ?Chronic hepatitis C; Markov model; Cost-effectiveness analysis; Glecaprevir/pibrentasvir; Elbasvir/grazoprevir

丙型病毒性肝炎（以下簡稱“丙肝”），是由丙肝病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎。60%～85%的患者在感染HCV后的6個月內(nèi)會轉(zhuǎn)變成慢性丙肝[1]。目前我國慢性丙肝形勢嚴(yán)峻，一方面慢性丙肝患者眾多，共計1 000萬～1 300萬人感染HCV[2]，另一方面慢性丙肝轉(zhuǎn)歸可發(fā)展為威脅生命的肝相關(guān)并發(fā)癥，包括代償性肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌等[3]，嚴(yán)重危害我國人民的生命健康，也對社會及患者家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究報道，我國HCV感染患者中有56.8%為基因1b（GT1b）型感染[4]，因此治療GT1b型慢性丙肝就顯得尤為重要。

2015年版丙肝防治指南指出：中國慢性丙肝患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇干擾素（Peg-IFN） 聯(lián)合利巴韋林（RBV），簡稱PR治療方案[3]。但該方案應(yīng)答率較低，并且可能發(fā)生較多不良反應(yīng)，包括流感樣癥候群、骨髓抑制、精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等[5]。自2017年開始，多個新型直接抗病毒藥物（Direct-acting antivirals，DAAs）憑借治愈率高于90%，且不良反應(yīng)小、患者耐受的優(yōu)點相繼在國內(nèi)上市，丙肝治療也隨之進(jìn)入了一個新的階段。2018年4月，DAAs類藥物艾爾巴韋/格拉瑞韋（Elbasvir/Grazoprevir，EBR/GZR）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在我國上市[6]，用于治療GT1b型慢性丙肝，2019年EBR/GZR通過醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保目錄[7]。2019年5月，DAAs類藥物格卡瑞韋/哌侖他韋（Glecaprevir/Pibrentasvir，G/P）也獲得NMPA批準(zhǔn)在我國上市[6]，主要用于治療初治、無肝硬化的所有主要基因型（基因1～6型）丙肝患者，其病毒學(xué)治愈率高達(dá)99%以上[8]，且療程短至8周，大大提高了患者的依從性。但是目前G/P方案價格昂貴，相比于醫(yī)保目錄內(nèi)的EBR/GZR方案是否具有成本-效果優(yōu)勢尚缺乏相應(yīng)研究。本研究從我國醫(yī)療衛(wèi)生體系視角，在醫(yī)保談判前的中標(biāo)價格和醫(yī)保談判后的假設(shè)價格兩種情境下，對? G/P方案和EBR/GZR方案治療GT1b型無肝硬化慢性丙肝初治患者進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，比較兩種方案的臨床價值及經(jīng)濟(jì)價值，旨在為醫(yī)療衛(wèi)生決策提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 假設(shè)情境

EBR/GZR作為2019年進(jìn)入醫(yī)保目錄的丙肝新藥之一，其價格得到大幅度下降，有報道表明，2019年進(jìn)入醫(yī)保目錄的3種丙肝新藥平均價格降幅約85%[7]，但目前并未公布具體價格?；诖耍狙芯窟x取不同的價格參數(shù)分兩種情境進(jìn)行成本-效用分析。情境1：兩種藥物均采取醫(yī)保談判前的中標(biāo)價格;情境2：假設(shè)EBR/GZR價格下降85%，G/P廠家基于市場份額的考慮未來可能會相應(yīng)降低價格，假設(shè)價格下降80%。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用Microsoft Excel 2016軟件完成Markov模型的構(gòu)建，模擬產(chǎn)生10 000名GT1b型無肝硬化慢性丙肝初治患者隊列在不同治療方案下的終生累計成本和健康產(chǎn)出。參考《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南及導(dǎo)讀（2015版）》[9]，設(shè)置研究角度為中國醫(yī)療衛(wèi)生體系視角，模型的循環(huán)周期為1年，模擬研究時限為終生（最長至80年），采用5%的年貼現(xiàn)率對所有成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)。模型共包含9個狀態(tài)，分別為慢性丙肝（無肝硬化）、無肝硬化持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）、代償性肝硬化、代償性肝硬化SVR、失代償性肝硬化、肝癌、肝移植第1年、肝移植第2年及以后、死亡?；颊哧犃谢€時為無肝硬化的慢性丙肝狀態(tài)，每個循環(huán)周期結(jié)束后，患者可能停留在原狀態(tài)或根據(jù)疾病自然進(jìn)展發(fā)生狀態(tài)的轉(zhuǎn)移。如果治療成功，則轉(zhuǎn)移到SVR狀態(tài)，其中代償性肝硬化SVR狀態(tài)的患者其病情仍有可能繼續(xù)進(jìn)展，而無肝硬化SVR狀態(tài)則默認(rèn)為停止向前發(fā)展，即最終狀態(tài);如果治療不成功，則可能進(jìn)展至失代償性肝硬化、肝癌、肝移植;所有狀態(tài)均可能發(fā)生死亡。Markov模型結(jié)構(gòu)詳見圖1。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 人群特征 研究的目標(biāo)人群為中國初治的GT1b型無肝硬化的慢性丙肝患者，不包括曾經(jīng)接受過抗病毒治療的、其他基因類型的以及合并感染其他疾病的患者。根據(jù)中國慢性丙肝人群的特征模擬產(chǎn)生10 000名患者，特征參數(shù)主要來自于一項本地研究，其中患者平均年齡為44.5歲，男性人數(shù)占比為52%[10]。

1.3.2 治療方案及療效 患者接受的干預(yù)措施有兩種：對照組采用EBR/GZR方案治療12周，研究組采用G/P方案治療8周。丙肝治療的首要目標(biāo)是清除HCV，獲得SVR，故以12周SVR率作為治療方案效果的衡量指標(biāo)。有臨床研究顯示，EBR/GZR方案的12周 SVR率為98.4%[11]，G/P方案的12周 SVR率為100%[8]，因此本研究中EBR/GZR方案下患者由慢性丙肝狀態(tài)轉(zhuǎn)移到無肝硬化SVR狀態(tài)、代償性肝硬化狀態(tài)轉(zhuǎn)移到代償性肝硬化SVR狀態(tài)的SVR率均為98.4%;G/P方案下患者由慢性丙肝狀態(tài)轉(zhuǎn)移到無肝硬化SVR狀態(tài)、代償性肝硬化狀態(tài)轉(zhuǎn)移到代償性肝硬化SVR狀態(tài)的SVR率均為100%。

1.3.3 轉(zhuǎn)移概率 慢性丙肝的自然進(jìn)程通過模型中健康狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率表示?？紤]到缺乏中國的本土臨床數(shù)據(jù)，故本文大部分轉(zhuǎn)移概率采用日本厚生勞動省進(jìn)行的一項丙肝藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的數(shù)據(jù)[12]，包括慢性丙肝到代償性肝硬化、肝癌，代償性肝硬化到失代償性肝硬化、肝癌，失代償性肝硬化到肝癌、死亡以及肝癌到死亡的數(shù)據(jù)。由于試驗數(shù)據(jù)缺乏，故假設(shè)失代償性肝硬化和肝癌進(jìn)行肝移植的概率相同，數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[13]。有研究顯示，達(dá)到代償性肝硬化SVR后仍有一定概率進(jìn)展為失代償性肝硬化和肝癌，數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)[14]。肝移植第1年死亡以及肝移植后發(fā)生死亡的轉(zhuǎn)移概率也來源于文獻(xiàn)[15]。假設(shè)慢性丙肝、代償性肝硬化以及SVR狀態(tài)下的死亡率與普通人群一致，因此采用世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的中國人群全因死亡率[16]進(jìn)行計算。健康狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率詳見表1。

1.3.4 成本和效用 本研究采用中國醫(yī)療衛(wèi)生體系視角，因此成本只納入直接醫(yī)療成本，包括藥物成本和健康狀態(tài)相關(guān)成本。藥物成本根據(jù)藥品單價和療程時間計算得到，價格從藥智網(wǎng)上查詢獲得[17]。在情境1下， G/P方案的周費(fèi)用為8 600元，EBR/GZR方案的周費(fèi)用為4 990元;在情境2下，G/P方案的周費(fèi)用為1 720元，EBR/GZR方案的周費(fèi)用為748.5元。

健康狀態(tài)相關(guān)成本綜合了肝疾病相關(guān)的診療費(fèi)用、檢查化驗費(fèi)用、藥品費(fèi)用和住院費(fèi)用等。假設(shè)處于無肝硬化SVR狀態(tài)的患者不產(chǎn)生醫(yī)療成本，即成本為0元;慢性丙肝（無肝硬化）、代償性肝硬化SVR、代償性肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌的成本來源于國內(nèi)一項丙肝患者的成本研究[18];肝移植第1年和肝移植第2年及以后的成本是從一項中國慢性乙肝感染相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用研究中提取的數(shù)據(jù)[19]，所有的成本均根據(jù)中國居民消費(fèi)價格指數(shù)（CPI）[20]調(diào)整為2019年的數(shù)值，詳見表2。健康效用值主要反映慢性丙肝患者各健康狀態(tài)的健康相關(guān)生命質(zhì)量，本文采用日本厚生勞動省進(jìn)行的一項丙肝藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的數(shù)據(jù)[12]，詳見表2。

1.4 模型分析

1.4.1 基礎(chǔ)分析 模型的健康產(chǎn)出包括并發(fā)癥的發(fā)生數(shù)量、生命年（LYs）和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。通過計算增量成本-效果比（ICER）對兩種情境下G/P方案和EBR/GZR方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行對比分析。將意愿支付閾值設(shè)定為2019年人均GDP[21]的3倍（約為212 676元），若ICER<212 676元/QALY，則認(rèn)為G/P方案為優(yōu)勢方案，否則為劣勢方案。

1.4.2 敏感性分析 為評估結(jié)果的不確定性，本研究對兩種情境下的結(jié)果進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，改變的參數(shù)主要有模擬的研究時間、貼現(xiàn)率、年齡、性別比例、各狀態(tài)的成本和健康效用值、轉(zhuǎn)移概率、兩個方案的SVR率。采用常規(guī)的概率敏感性分析方法，給參數(shù)定義適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分布，同時獨立地對所有輸入?yún)?shù)進(jìn)行抽樣，如健康效用值和轉(zhuǎn)移概率服從β分布，成本服從γ分布，患者年齡服從正態(tài)分布。

1.4.3 價格閾值分析 因情境2中G/P方案價格下降80%的假設(shè)具有不確定性，為評估G/P的價格變化對成本-效果的影響，本研究對價格閾值進(jìn)行分析。保持情境2中其他參數(shù)不變，不斷調(diào)整G/P方案價格的下降幅度，以得出在3倍人均GDP作為意愿支付閾值時G/P方案具有成本-效果優(yōu)勢的最高價格。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，情境1和情境2的G/P方案人均總成本均大于EBR/GZR方案，增量成本分別為6 462元和2 270元，說明盡管G/P方案能降低并發(fā)癥相關(guān)成本，但由于藥品成本較高，導(dǎo)致其總成本較高。情境1和情境2的G/P方案人均QALY均大于EBR/GZR方案，且增量效果相同。情境1和情境2的ICER分別為92 314? ?元/QALY和32 428元/QALY，均小于意愿支付閾值? ?212 676元/QALY，由此可見，兩種情境下G/P方案均為優(yōu)勢方案。基礎(chǔ)分析結(jié)果詳見表3。

情境1和情境2的健康產(chǎn)出結(jié)果基本一致，但與EBR/GZR方案相比，采用G/P方案的10 000名慢性丙肝患者一生中發(fā)生丙肝相關(guān)并發(fā)癥的數(shù)量減少，主要表現(xiàn)為發(fā)生代償性肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌、肝移植、肝相關(guān)死亡的數(shù)量減少，詳見圖2。

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析結(jié)果 對情境1和情境2的單因素敏感性分析結(jié)果詳見圖3、圖4。

由圖3和圖4結(jié)果表明，大部分參數(shù)如轉(zhuǎn)移概率、健康效用值、成本、性別比例、年齡、貼現(xiàn)率的變化對ICER無明顯影響，而G/P的SVR率、EBR/ZGR的SVR率、研究時限對ICER的影響較大。在情境1中，當(dāng)EBR/ZGR的SVR率增加20%和研究時限縮短到10年時，G/P方案的ICER均超過意愿支付閾值，提示藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，G/P方案不具有成本-效果優(yōu)勢;當(dāng)G/P的SVR率減少20%時，G/P方案的ICER為負(fù)值，提示G/P方案為絕對劣勢方案。在情境2中，當(dāng)EBR/ZGR的SVR率增加20%時，G/P方案的ICER超過意愿支付閾值，提示藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，G/P方案不具有成本-效果優(yōu)勢;當(dāng)G/P的SVR率減少20%時，? G/P方案的ICER為負(fù)值，提示G/P方案為絕對劣勢方案。

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果 對情境1和情境2的概率敏感性分析進(jìn)行了1 000次蒙特卡洛模擬，成本-效果可接受曲線詳見圖5。

由圖5顯示，當(dāng)意愿支付閾值從0增加到25萬元時，? G/P方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率逐漸增加。在情境1中，當(dāng)意愿支付閾值為212 676元/QALY時，G/P更具經(jīng)濟(jì)性的概率為69.0%左右。在情境2中，當(dāng)意愿支付閾值為212 676元/QALY時，G/P更具經(jīng)濟(jì)性的概率為88.2%左右?？傮w來看，概率敏感性分析證實了基礎(chǔ)分析的穩(wěn)健性，表明G/P方案的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于EBR/GZR方案。

2.2.3 價格閾值分析結(jié)果 以3倍人均GDP為意愿支付閾值，多次調(diào)整G/P方案價格的下降幅度，結(jié)果顯示，G/P方案價格至少下降62%，即單價（周費(fèi)用）最高為? ? 3 268元時，該方案才具有成本-效果優(yōu)勢。

3 討論

我國丙肝患病人數(shù)眾多，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。為保障丙肝患者的生命健康，達(dá)到《2016-2021年全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》提出的“到2030年消除病毒性肝炎”的目標(biāo)[22]，我國在提高DAAs藥物的可獲得性與可負(fù)擔(dān)性方面采取了諸多舉措。2017年4月，國內(nèi)首個全口服DAAs類藥物鹽酸達(dá)拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊獲批上市，此后又有多個DAAs類藥物相繼上市，如索磷布韋、達(dá)塞布韋、奧比帕利、索磷布韋/維帕他韋、EBR/GZR以及G/P等，為我國丙肝的治療提供了更多的選擇。

無論在臨床試驗還是真實世界研究中，G/P方案的安全性和有效性均得到了證實[8]。目前尚無關(guān)于中國情境下G/P方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究使用基于隊列的Markov模型模擬GT1b型無肝硬化慢性丙肝初治患者的自然病程及并發(fā)癥，比較G/P方案和EBR/GZR方案的成本-效果，填補(bǔ)了國內(nèi)研究的空白。結(jié)果顯示，與EBR/GZR治療相比，采用G/P方案治療能降低與HCV相關(guān)的肝并發(fā)癥的風(fēng)險，并且能改善患者的健康狀況。情境1采用醫(yī)保談判前的藥品中標(biāo)價格計算，基礎(chǔ)分析結(jié)果和敏感性分析結(jié)果均證實G/P方案更具成本-效果優(yōu)勢;情境2采用假設(shè)的價格進(jìn)行分析，且G/P方案的藥品價格降幅低于EBR/GZR方案，結(jié)果仍顯示G/P方案更具成本-效果優(yōu)勢。由此一方面可知G/P的臨床療效更優(yōu)，另一方面也提示未來G/P若要獲得市場份額，必須要降低價格，且至少降低62%才能比EBR/GZR更具成本-效果優(yōu)勢。

本研究還存在以下幾點局限性：（1）由于中國流行病學(xué)數(shù)據(jù)有限，因此分析時未考慮特殊人群，例如吸毒者或乙型肝炎病毒（HBV）和HCV合并感染者。（2）在健康狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的設(shè)定上，由于目前缺乏公開發(fā)表的基于中國患者人群的疾病進(jìn)展觀察研究，本研究采用的轉(zhuǎn)移概率均是基于已發(fā)表的文獻(xiàn)或根據(jù)國外原始臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)計算，這可能與中國患者人群真實疾病進(jìn)展有所差異。

綜上，G/P方案相比EBR/GZR方案是具有經(jīng)濟(jì)性的，長期來看能增加患者收益、節(jié)約醫(yī)療資源。此外，G/P方案對于無肝硬化丙肝初治患者的療程可縮短至8周，能大幅度提高患者依從性，進(jìn)一步增加了其臨床價值。因此，建議降低G/P方案價格，并盡快納入我國醫(yī)保報銷目錄，以提高其可及性，推進(jìn)我國根除丙肝工作的進(jìn)展。

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（收稿日期：2019-12-25 修回日期：2020-02-19）

（編輯：鄒麗娟）