南方周末記者　馬肅平

盡管早已意識到了不合理用藥，但大多數(shù)醫(yī)生依然只敢按照藥品說明書開藥?！∫曈X中國　?圖

低劑量的原因在于，早期國內廠家沒有將帶狀皰疹和單純皰疹區(qū)分開來。詭異的是，24年里，大多數(shù)國產伐昔洛韋廠家一直將錯就錯。

打開國家藥監(jiān)局官網(wǎng)，輸入關鍵詞伐昔洛韋，包括原料藥在內共有82個產品獲批。說明書“用法用量”一欄大多是低劑量治療，只有三家藥廠的3個產品和國際接軌，在說明書中明確高劑量治療。

成簇的水皰呈現(xiàn)出不規(guī)則的帶狀分布，局部還伴有強烈的放電感；95%的人體內潛藏著這種病毒，約1/3的人在一生中會與它不期而遇。帶狀皰疹，這可能是普通人最熟悉的一種疾病了。然而最近，美國國立衛(wèi)生研究院的醫(yī)生羅祎明卻遇到了難題。

國內的一位朋友得了帶狀皰疹，醫(yī)生開具了抗病毒藥伐昔洛韋，劑量是每次0.3克、每日2次。羅祎明起初以為是醫(yī)生搞錯了，他查閱了藥物在國內的說明書，上面清楚地寫著：口服，一次0.3克，一日2次，帶狀皰疹連續(xù)服藥10日。

這讓在美國執(zhí)業(yè)的羅祎明一頭霧水。在美國，伐昔洛韋治療帶狀皰疹的劑量是每次1克、每日3次，療程7天。

“我是風濕科醫(yī)生，不是皮膚科或感染科的，對帶狀皰疹只了解原則上的內容?！?020年7月15日，羅祎明告訴南方周末記者。他在微博上發(fā)出疑問：為什么同一種藥，治療同一種疾病，用量差別這么大？希望相關科室的醫(yī)生能答疑解惑。

帖子經轉發(fā)后迅即引起關注，很多人這才知道：治療帶狀皰疹的同一種藥，國內外的服用劑量每天相差5倍。

目前，國外各種權威指南、文獻和說明書的推薦用法完全契合，均以每日3次、每次1克作為伐昔洛韋治療帶狀皰疹的常規(guī)劑量，而中國的使用劑量及服藥頻率普遍低于國外。不僅如此，國內不同藥企的推薦劑量不完全相同，甚至同一家藥企同時生產了高劑量和低劑量的藥片。

南方周末記者發(fā)現(xiàn)，不少醫(yī)生早已在鼓與呼。他們發(fā)表論文、在病人中做科普，試圖糾正低劑量治療的錯誤觀念。

82個獲批產品僅有3個明確高劑量

伐昔洛韋是治療帶狀皰疹最常見的一種抗病毒藥物。打開國家藥監(jiān)局官網(wǎng)，輸入關鍵詞伐昔洛韋，包括原料藥在內共有82個產品獲批，劑型包括片劑、緩釋劑、膠囊、分散片，大致有0.15克、0.3克和0.5克三種規(guī)格。

說明書的“用法用量”一欄基本可分為兩種，大多是低劑量治療，即一次0.3克，一日2次，連續(xù)服藥10天。南方周末記者發(fā)現(xiàn)，只有三家藥廠——國內的麗珠集團、廣東百科制藥和進口的葛蘭素史克的3個產品和國際接軌，在說明書中明確高劑量治療，即1次1克，每日3次，療程7天。

“我得了帶狀皰疹，究竟該吃幾片伐昔洛韋？”在各大論壇和社交媒體上，有類似疑惑的患者比比皆是。

這讓臨床一線直面患者的皮膚科醫(yī)生尷尬不已。皮膚病是最適合網(wǎng)絡咨詢的病種，患者買到的伐昔洛韋，規(guī)格往往五花八門，如果買到了0.15克的那種，皮膚科醫(yī)生方銳華總會在網(wǎng)上額外叮囑：要吃到每次1克、一天3次的劑量才夠。病人最常見的反應是不解，“說明書明明寫的是一次0.3克，一天2次，為什么你不按說明書來？”

作為廣州市第一人民醫(yī)院皮膚科主任，方銳華早在2012年就發(fā)表論文，關注伐昔洛韋的規(guī)范化使用問題。她告訴南方周末記者，每次給患者開伐昔洛韋都要費盡口舌解釋，“溝通成本極大”。

進口伐昔洛韋是不少醫(yī)生的首選，因為用法劑量和國際接軌。也有醫(yī)院沒有采購進口藥，一些醫(yī)生只能拿出國際指南和文獻，無奈地向患者解釋加量用藥的必要性，“基層地區(qū)，很多又是老年人，哪里聽得懂這些？”

解釋加量用藥是小事，醫(yī)生們更擔心溝通不暢而引發(fā)醫(yī)患糾紛。林小清所在的福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院閩南分院皮膚科，采購的伐昔洛韋緩釋片（商品名阿邁新）由四川科倫藥業(yè)生產。說明書推薦口服一天一片，每片0.6克。

林小清告訴南方周末記者，阿邁新每盒3片，藥價約50元。如果按照每天3克的國際標準劑量，相當于每天要吃5片，光藥費就要近100元，“如果溝通不好，病人會覺得醫(yī)生沒醫(yī)德，是不是想多開藥？”林小清說，他最多建議患者一天兩片，不敢再往上加了。

“早期足量”治療是關鍵

帶狀皰疹是一種自限性疾病，不做任何治療也可自動痊愈。中國50歲及以上人群每年新發(fā)帶狀皰疹病例約156萬。這種折磨人的病尤其愛“欺負”老年人和免疫功能低下人群，可能引發(fā)臟器損害、中樞神經系統(tǒng)損傷，加重基礎疾病。

對于患者而言，最可怕的不是皰疹，而是痛。有人將神經痛的感受形容為電擊、刀刺、灼燒，疼痛程度堪比分娩，“痛到懷疑人生，不管什么姿勢，稍微用力，就有猛的針扎痛感?！薄稁畎捳钪袊鴮＜夜沧R（2018）》的數(shù)據(jù)顯示，約9%-34%的患者會發(fā)生帶狀皰疹后遺神經痛，其中30%-50%的患者疼痛持續(xù)超過一年，部分甚至長達10年甚至更久。

“抗病毒治療的關鍵在于早期、足量，目的在于縮短病程，減少后遺神經痛?！狈戒J華解釋，發(fā)病后72小時內使用抗病毒藥物效果最好。一旦超過72小時，并發(fā)癥發(fā)生的概率就會成倍上升，產生后遺神經痛的概率也大大增加。

1996年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準伐昔洛韋用于帶狀皰疹治療，標準劑量為每次1克，每天3次，療程7天。在國外，包括藥品說明書、臨床決策支持系統(tǒng)UpToDate在內，均以此作為治療帶狀皰疹的常規(guī)劑量。

2007年，國內知名皮膚病專家、原陸軍軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院皮膚科醫(yī)生郝飛進行過隨機對照試驗。一組患者采用伐昔洛韋1克、每日3次，共服7天；對照組患者采用伐昔洛韋0.3克、每日2次，共服10天。結果顯示，高劑量的伐昔洛韋安全而有效，而且更能減輕疼痛程度較嚴重的患者的癥狀。

5年后，方銳華也按照同樣的分組進行過一次療效觀察，得出了相同的結論：高劑量的療法起效快、療效好，并能明顯減少后遺神經痛的發(fā)生率，值得臨床推廣。

治療劑量偏低之外，醫(yī)生們更擔憂國產伐昔洛韋的藥效。南方周末記者查詢發(fā)現(xiàn)，國產伐昔洛韋絕大多數(shù)都未通過一致性評價，這意味著它們在質量可控性和療效方面不能保證和原研藥完全相同?！爸袊轮扑幍膮⒄账帲芏喽际菄鴥绕渌麖S家較早做的仿制藥，越仿越走樣?！币晃会t(yī)生擔心企業(yè)偷工減料，同樣化學名稱的藥品，藥效卻大不一樣，導致帶狀皰疹患者遭受并發(fā)癥風險和潛在的痛苦。

24年，將錯就錯

伐昔洛韋由跨國藥企葛蘭素史克研發(fā)，1995年在美國獲批上市。一年之后，國內最早一款伐昔洛韋片（商品名明竹欣）經衛(wèi)生部批準上市，由原四川抗菌素工業(yè)研究所制藥廠生產。此后的24年里，包括麗珠制藥、山東羅欣藥業(yè)等多家企業(yè)紛紛開始生產伐昔洛韋的仿制藥。

讓人不解的是，為何伐昔洛韋引入國內后，連藥品的規(guī)格和劑量都改變了？　南方周末記者致電麗珠制藥，工作人員并未正面回應，只是表示“不同醫(yī)生有不同的用藥習慣”。

“出現(xiàn)中國特色低劑量的原因在于，國內廠家沒有將帶狀皰疹和單純皰疹區(qū)分開來?！弊空t(yī)療皮膚科醫(yī)生、原陸軍軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院皮膚科副主任醫(yī)師鐘華解釋，后者是一種由單純皰疹病毒引起的皮膚損害，最常見的包括口角皰疹和生殖器皰疹，“這種病毒對伐昔洛韋的敏感度比帶狀皰疹病毒高2-10倍，因此低劑量就能見效?！睋Q而言之，“中國特色”低劑量針對的是單純皰疹。

鐘華將這一離奇的失誤歸因于歷史原因。20世紀90年代，國內的藥物審批還不規(guī)范，大量藥品生產批文泛濫市場，仿制藥的質量普遍得不到保證，在療效上也無法實現(xiàn)與原研藥的相互替代。

在這之后的24年里，大多數(shù)國產伐昔洛韋廠家一直將錯就錯，用治療生殖器皰疹的劑量治療帶狀皰疹。目前，僅有葛蘭素史克的維德思等少數(shù)幾個產品在說明書“用法用量”一欄將帶狀皰疹治療和單純皰疹治療區(qū)隔——帶狀皰疹每天3次，每次1克；單純皰疹每天1次，每次0.5克。

藥品說明書不接軌并非個例

早在2013年，郝飛和鐘華等醫(yī)生就在專業(yè)期刊《實用皮膚病學雜志》上發(fā)文，糾正帶狀皰疹治療中的常見誤區(qū)，其中專門提到了劑量問題，“不能用抗單純皰疹病毒感染的劑量來治療帶狀皰疹”。

翻閱國內的教科書和皮膚病專業(yè)書籍，方銳華發(fā)現(xiàn)，人民衛(wèi)生出版社第七版的《皮膚性病學》和《中國臨床皮膚病學》在帶狀皰疹的治療上均已作出相應修改，遵循國際上推薦的劑量和療程，但藥品說明書遲遲未見修訂。

鐘華告訴南方周末記者，2019年，一些醫(yī)療圈的自媒體大V也嘗試推動伐昔洛韋的合理化用藥問題，“主要還是面向醫(yī)生群體的科普，沒有將建議傳達到醫(yī)政或藥監(jiān)部門，最終沒能引起波瀾。”

國內的藥品說明書沒能和國際標準接軌，帶狀皰疹并不是個例。

美林退燒藥作為非處方藥，媽媽們一般在家自行喂孩子服用，美林混懸液適用于1-12歲兒童的退燒。按照說明書上的劑量表，體重在10-15公斤的兒童，每次用量4毫升。但參照美國兒科醫(yī)師協(xié)會推薦的最大給藥劑量，14公斤的兒童每次需服用7毫升?！叭绻麆┝繘]有用足，退熱效果可能就不好。”和睦家的一位兒科醫(yī)生告訴南方周末記者。

同樣的情況還發(fā)生在阿莫西林身上。根據(jù)2013年修訂的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》，4月齡-5歲的輕癥患兒首選口服阿莫西林，每天每公斤體重服用80-90mg，而國產藥品說明書對兒童每日的劑量建議是20-40mg/kg，每8小時1次。

生產企業(yè)主動跟蹤藥品上市后的安全有效性，既可以滿足患者的知情權，又能降低用藥安全風險，推動合理用藥。但2018年曾有媒體做過統(tǒng)計，近10年間，鮮有藥企主動修改藥品說明書，大多數(shù)是國家監(jiān)管部門要求企業(yè)修改。

盡管早已意識到了不合理用藥，但大多數(shù)醫(yī)生依然只敢按照藥品說明書開藥。“超說明書用藥，藥房很可能不發(fā)藥?？剖夷芊裢ㄟ^藥占比考核？我會不會被醫(yī)保局查？”一位不愿具名的皮膚科醫(yī)生解釋。

藥品說明書經國家藥監(jiān)局審核批準，具有法律效力。“萬一發(fā)生藥物不良反應，醫(yī)生很可能會因為超說明書用藥成為被告?！辩娙A說。她希望伐昔洛韋的合理用藥問題能引起基層醫(yī)生和公眾的注意，也希望說明書修訂早日提上議事日程。