孫桂芝，崔明湖，都萌萌，武曉銳，張?zhí)m蘭，張書懂

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256600

抑郁障礙以持續(xù)的情緒低落、興趣減退為主要臨床表現(xiàn)，同時伴有相應(yīng)的認知和行為改變。抑郁障礙患病率高，致殘率高，社會負擔(dān)重，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球約有3.5億抑郁障礙患者[1]。Lim等[2]2018年的調(diào)查結(jié)果表明，全球抑郁障礙的時點患病率和終生患病率分別為12.9%和10.8%。研究顯示，抗抑郁藥物能夠改善抑郁障礙患者的抑郁情緒和社會功能[2-3]，目前臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥多為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs），阿戈美拉汀是褪黑素MT1/MT2受體激動劑和5-HT2C受體拮抗劑，是一種新型抗抑郁藥物[4-5]，阿戈美拉汀與安慰劑[6]及其他抗抑郁藥[7]的對照研究表明阿戈美拉汀具有抗抑郁作用且耐受性較好[3]，然而關(guān)于阿戈美拉汀的有效性和安全性還存在爭議[8]，抗抑郁藥的治療效果受許多因素影響，而既往的研究多為反復(fù)發(fā)作抑郁障礙患者，且易受藥物治療的影響，故本研究納入的文章均以首發(fā)抑郁障礙患者為研究對象，比較阿戈美拉汀與SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物對首發(fā)抑郁障礙的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為首發(fā)抑郁障礙患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）、《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）或《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第 3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）；②無其他嚴(yán)重精神或軀體疾??；③研究設(shè)計類型為臨床隨機對照試驗；④研究組采用阿戈美拉汀抗抑郁治療，對照組采用SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物治療，可使用苯二氮?類藥物改善睡眠，不能應(yīng)用其他抗精神病或心境穩(wěn)定劑等；⑤結(jié)局指標(biāo)為漢密爾頓抑郁量表17項版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評分；⑥中英文文獻。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻信息不完整或數(shù)據(jù)有誤；②綜述或個案分析、動物實驗、重復(fù)文獻；③基線期組間資料（年齡、性別、抑郁量表評分等）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 文獻檢索策略

根據(jù)抗抑郁藥阿戈美拉汀的上市和臨床應(yīng)用時間，檢索發(fā)表于自2005年1月1日-2019年12月31日的文獻。中文文獻檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索主題詞或關(guān)鍵詞為抑郁障礙/抑郁癥/首發(fā)抑郁障礙、阿戈美拉汀/阿美寧/維度新；英文文獻檢索PubMed、Web of Science（SCI）數(shù)據(jù)庫，檢索詞為First-episode depression/depression、agomelatine。對所檢文獻進行擴展檢索，以減少漏檢。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，若遇分歧則共同討論決定。采用自制數(shù)據(jù)表提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括納入文獻發(fā)表時間、對照組所用藥物及劑量、治療時間、HAMD-17評分、副作用。

按照Cochrane風(fēng)險偏移評估工具中所列內(nèi)容對納入文獻進行質(zhì)量評價，包含隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性研究報告結(jié)果及其他偏移。由兩名研究者對納入文獻獨立評價，如遇分歧則由所有研究者共同討論決定。

1.4 統(tǒng)計方法

采用RevMan 5.3進行數(shù)據(jù)分析。療效性評價應(yīng)用連續(xù)性變量進行分析，藥物副作用應(yīng)用二分類變量進行Meta分析。采用I2和χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2＜50%且P＞0.1時，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%或P≤0.1采用隨機效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥75%，根據(jù)研究對象和研究方法的不同進行亞組分析并探討異質(zhì)性來源。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索獲得英文文獻918篇，中文文獻303篇。通過閱讀摘要和全文篩選，最終納入12篇[9-20]，其中中文文獻10篇，英文文獻2篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入的12項研究樣本量共932例，其中研究組466例，對照組466例。納入文獻的基本特征見表1。納入研究均為隨機對照研究，其中有3篇[9-10，15]文獻對盲法進行了說明，納入文獻總體質(zhì)量不高，見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 文獻質(zhì)量評價

2.3 兩類藥物療效性評價

2.3.1 HAMD-17評分比較

以HAMD-17評定療效，12項研究之間存在異質(zhì)性（I2=83%，P＜0.01）。Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組與SSRIs/SNRIs組HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.31，95%CI：-1.55～-1.07，Z=10.77，P＜0.01），阿戈美拉汀組療效更好。見圖2。

圖2 療效評價的Meta分析森林圖

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 按藥物種類的亞組分析

因?qū)φ战M所用藥物不同，治療觀察時間不同，故研究的異質(zhì)性較大。根據(jù)對照組采用抗抑郁藥物的種類進行亞組分析。

3項以氟西汀為對照的研究之間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.48），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于氟西汀組，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.22，95%CI：-1.66～-0.77，Z=5.30，P＜0.01）。

2項以度洛西汀為對照的研究之間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.37），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于度洛西汀組，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.88，95%CI：-1.26～-0.50，Z=4.49，P＜0.01）。

3項以帕羅西汀為對照的研究之間異質(zhì)性較大（I2=89%，P＜0.01），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于帕羅西汀組，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-2.58，95%CI：-3.10～-2.05，Z=9.56，P＜0.01）。

2項以草酸艾司西酞普蘭為對照的研究異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.01），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于帕羅西汀組，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.07，95%CI：-1.85～-0.35，Z=2.68，P=0.007）。

以舍曲林[18]和文拉法辛[10]為對照的研究與阿戈美拉汀組治療效果相當(dāng)，Meta分析結(jié)果顯示，治療后HAMD-17評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（舍曲林：SMD=-0.28，95%CI：-1.60～1.04，Z=0.42，P=0.68；文拉法辛：SMD=0.70，95%CI：-2.61～4.01，Z=0.42，P=0.68）。見圖3。

圖3 不同對照藥物療效評價的亞組分析森林圖

2.3.2.2 按觀察時間的亞組分析

根據(jù)研究觀察時間不同進行亞組分析，分為觀察時間6周組、8周組。6項觀察時間為6周的對照研究之間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.46），Meta分析結(jié)果顯示治療后阿戈美拉汀組治療效果優(yōu)于對照組，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.98，95%CI：-1.27～-0.70，Z=6.78，P＜0.01）。4項觀察時間為8周的對照研究之間異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.01），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于對照組，HAMD-17評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-2.34，95%CI：-2.86～-1.82，Z=8.82，P＜0.01）。見圖4。

圖4 不同觀察時間療效評價的亞組分析森林圖

2.4 副作用分析

納入的12項研究中有11項研究進行了副作用的評定。Meta分析結(jié)果顯示，該11[10-20]項研究同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.93），阿戈美拉汀組發(fā)生副作用的例數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.63，95%CI：0.49～0.80，Z=3.73，P＜0.01）。見圖5。

圖5 副作用評價的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究對阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁障礙患者的臨床隨機對照研究進行Meta分析，比較阿戈美拉汀與SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物的治療效果。首發(fā)抑郁障礙患者入組前未服用任何抗抑郁藥物，避免了藥物和反復(fù)發(fā)作的影響，治療前組間基線資料無明顯差異，能較好地比較其治療效果和副作用。

納入的12項研究中，總體分析或亞組分析均表明阿戈美拉汀的治療效果優(yōu)于其他抗抑郁藥物，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；或與其他抗抑郁藥效果相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。阿戈美拉汀與安慰劑及其他抗抑郁藥物的對照研究中均顯示阿戈美拉汀有抗抑郁作用[3]。

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，對抑郁和焦慮都有較好的治療作用[3]。阿戈美拉汀主要通過激動褪黑素MT1/MT2受體和選擇性拮抗5-HT2C受體起作用，并且對單胺遞質(zhì)系統(tǒng)沒有明顯影響[21-22]。在抑郁障礙的治療中，激動褪黑素受體主要與調(diào)節(jié)生物節(jié)律有關(guān)[3]。5-HT2C受體能夠抑制多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）的釋放，拮抗5-HT2C受體則阻斷了原先的抑制功能，引起DA和NE的釋放，增加其細胞外水平而增加抗抑郁效果[22-23]。同時，神經(jīng)可塑性和細胞順應(yīng)性的損害被認為是抑郁障礙發(fā)病的主要生物學(xué)理論之一，多項臨床研究也表明阿戈美拉汀能夠促進神經(jīng)形成，增加海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）的水平，并減少急性應(yīng)激引起的前額葉皮質(zhì)谷氨酸（Clu）的釋放[24-25]。綜上所述，阿戈美拉汀能夠調(diào)節(jié)DA、NE和Clu的分泌和釋放，從而改善抑郁癥狀，與本研究得出的阿戈美拉汀有助于改善抑郁癥狀的結(jié)果一致。

副反應(yīng)方面，阿戈美拉汀與SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物相比，阿戈美拉汀的副作用更少。這可能與阿戈美拉汀的作用機制有關(guān)，阿戈美拉汀主要通過激動褪黑素MT1/MT2受體和選擇性拮抗5-HT2C受體起作用，不會明顯增加5-HT的水平，而SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物會增加5-HT的水平，易引起胃腸道反應(yīng)、頭痛、性功能障礙、精神運動性激越、體重增加等副作用甚至有發(fā)生5-羥色胺綜合征的風(fēng)險[21]。

綜上所述，阿戈美拉汀對首發(fā)抑郁障礙的效果優(yōu)于SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物或者與其藥效相當(dāng)，且安全性更好。然而由于納入的外文文獻較少，并且納入的中文文獻因?qū)φ账幬锊煌瑢?dǎo)致研究之間異質(zhì)性較大，且亞組分析中每組的對照藥物文獻較少，可能在一定程度上影響了結(jié)果的可靠性，所以之后需要更多隨機對照研究來綜合分析阿戈美拉汀在抗抑郁治療中的效果和安全性。