張 飛 王 娟

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院急診科，湖北省武漢市 430014，電子郵箱：zf15807169822@163.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見的危重癥之一，一旦起病，病情危急，若不及時(shí)采取有效的救治措施，病情將在短時(shí)間內(nèi)惡化，引起其他臟器及系統(tǒng)損害，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[1]。急性肺損傷是SAP的常見并發(fā)癥，在SAP發(fā)病及進(jìn)展過程中，在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等機(jī)制的共同作用下，肺血管通透性增加，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征[2]。故在救治SAP的同時(shí)，有效地避免或阻斷炎癥反應(yīng)和急性肺損傷具有重要的臨床意義。大部分合并急性肺損傷的SAP患者病情嚴(yán)重，常規(guī)治療并不能逆轉(zhuǎn)SAP病情的發(fā)展趨勢(shì)。烏司他丁是SAP的常用治療藥物，不僅能有效地抑制胰蛋白酶的分泌，保護(hù)胰臟，還能通過抑制或減輕炎癥反應(yīng)來保護(hù)其他靶器官，提高臨床療效[3]。另外，依達(dá)拉奉是臨床常用的氧自由基清除藥物，既往常應(yīng)用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、腦血管病及抗腫瘤等治療[4]。隨著臨床應(yīng)用的拓展，有學(xué)者根據(jù)其抑制炎癥、清除氧自由基及抗氧化反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其對(duì)SAP所致急性肺損傷有重要的預(yù)防和治療作用[5]。但目前尚缺少關(guān)于依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁治療合并急性肺損傷SAP的臨床研究報(bào)道。本研究探討依達(dá)拉奉與烏司他丁對(duì)合并急性肺損傷的SAP患者炎癥的影響及臟器保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年11月至2018年3月在我院診治的70例合并急性肺損傷的SAP患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[6]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《2006中國(guó)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[7]中急性肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者臨床資料完整，治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能不全，或多個(gè)器官/系統(tǒng)功能障礙者；處于重度殘疾、昏迷及植物狀態(tài)者；有食物及藥物過敏史，有依達(dá)拉奉或?yàn)跛舅≈委熃勺C者；妊娠或哺乳期女性；既往有腹部手術(shù)或剖宮產(chǎn)史患者；治療期間中斷治療、失訪或療效評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確者。其中男性41例、女性29例，年齡41～59(49.79±4.71)歲，病程1～7(3.68±1.21)h。根據(jù)就診單雙號(hào)將患者分為對(duì)照組和觀察組，各35例。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)同醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或家屬簽訂用藥及治療知情同意書。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予1級(jí)護(hù)理及以下基礎(chǔ)治療：(1)常規(guī)禁食、禁飲，采用鼻胃管持續(xù)胃腸減壓，防止嘔吐和誤吸，給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，當(dāng)腹痛、腸梗阻癥狀減輕后可恢復(fù)流食。(2)給予全胃腸動(dòng)力藥(嗎丁啉等)減輕腹脹，根據(jù)患者病情需要采用H2受體阻滯劑、抗膽堿能藥、生長(zhǎng)抑素等。(3)建立靜脈通道，補(bǔ)充有效血容量，預(yù)防低血壓和水電解質(zhì)紊亂。(4)靜脈給予廣譜抗生素。(5)對(duì)癥治療：若患者疼痛劇烈，可予解痙、止痛藥；采用血管活性藥物改善微循環(huán)。對(duì)照組采用烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040506)20萬(wàn)U+生理鹽水100 mL靜脈滴注，2次/d。觀察組采用依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合烏司他丁注射液治療，烏司他丁注射液的用量用法同對(duì)照組，依達(dá)拉奉注射液(昆明積大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080495)30 mg+生理鹽水100 mL靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，2次/d。兩組均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清炎癥因子：治療前和治療后14 d分別采集患者空腹外周靜脈血3～5 mL，于4℃下靜置10 min，4℃下3 000 r/min離心20 min，移液器分離上層清液，及時(shí)送檢我院檢驗(yàn)科，或于-20℃下保存，避免反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)。TNF-α檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰?規(guī)格：96T/Kit，批號(hào)：KL-E10134)，IL-6檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京熱景生物技術(shù)有限公司(規(guī)格：40T/Kit，批號(hào)：000004)。(2)動(dòng)脈血?dú)夥治觯褐委熐昂椭委熀?4 d，在患者保持相對(duì)安靜的狀態(tài)下，采用BD動(dòng)脈血?dú)獯┐提樦苯映槿」蓜?dòng)脈或橈動(dòng)脈血1～2 mL，及時(shí)加蓋塞子，嚴(yán)密隔絕空氣，送檢我院檢驗(yàn)科，在15 min內(nèi)完成檢測(cè)。采用雷度米特ABL800型動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x測(cè)定PaO2及氧合指數(shù)。(3)癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間：記錄兩組患者癥狀及體征(包括腹痛、惡心嘔吐、呼吸困難)消失時(shí)間、住院時(shí)間。(4)隨訪情況：治療期間密切關(guān)注患者的病情變化，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。自患者發(fā)病開始進(jìn)行28 d隨訪，記錄患者病死情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 治療期間兩組均無(wú)中斷治療和失訪者，均獲得隨訪，無(wú)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)照組28 d死亡率為25.71%(9/35)，高于觀察組的5.71%(2/35)(χ2=5.285，P=0.022)。死亡患者不進(jìn)行以下指標(biāo)的檢測(cè)。

2.2 治療前后兩組患者血清炎癥因子比較 治療前兩組患者血清TNF-α、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子比較(x±s，ng/L)

2.3 治療前后兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前兩組患者動(dòng)脈血PaO2、氧合指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者動(dòng)脈血PaO2、氧合指數(shù)均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^(x±s，mmHg)

2.4 兩組患者癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較 對(duì)照組患者的腹痛消失時(shí)間、惡心嘔吐消失時(shí)間、呼吸困難消失時(shí)間及住院時(shí)間均高于觀察組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較(x±s，d)

3 討 論

急性胰腺炎起病危急，受到多種因素的影響，是臨床所面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)，尤其是SAP患者的病情極為兇險(xiǎn)，常合并多種器官功能障礙或局部并發(fā)癥，死亡率較高[8]。SAP除可引起胰腺局部損傷外，還可導(dǎo)致胰腺外多靶器官的損傷，急性肺損傷是SAP器官功能不全的早期表現(xiàn)，表現(xiàn)為難以糾正的低氧血癥及進(jìn)行性呼吸困難[9]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，SAP患者急性肺損傷的發(fā)病率為15%～60%，約有30%以上的SAP患者合并急性呼吸窘迫綜合征[10]。潘濤等[11]報(bào)告，伴有肺損傷的SAP患者多臟器功能障礙及全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于無(wú)肺損傷的SAP患者，且死亡率顯著上升，肺損傷是SAP患者住院死亡的重要原因之一。SAP合并急性肺損傷的病變機(jī)制十分復(fù)雜，多種因素共同參與其發(fā)生發(fā)展過程，其中SAP合并急性肺損傷與炎癥因子、氧自由基釋放密切相關(guān)[12]。依達(dá)拉奉作為自由基清除藥可清除氧自由基，烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，有助于減少細(xì)胞因子釋放，二者作用機(jī)制相互補(bǔ)充，可聯(lián)合用于SAP的治療[13]。

炎癥反應(yīng)是多臟器功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)，氧自由基、細(xì)胞因子在急性肺損傷中起到重要作用，在SAP病變初期即可出現(xiàn)多種細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致一系列瀑布炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)隨血液系統(tǒng)運(yùn)行至全身，又加重了全身其他臟器的炎癥損傷[14]。付俊等[15]將胰腺炎大鼠腹水(含大量的TNF-α)注入健康大鼠體腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)健康大鼠的肺間隔增厚、間質(zhì)增生，說明胰腺炎可激活并導(dǎo)致大量TNF-α分泌，加重急性肺損傷。IL-6屬于急性反應(yīng)期的炎癥因子，在正常情況下機(jī)體內(nèi)的IL-6水平較低，但一旦機(jī)體發(fā)生炎癥損傷、燒傷、感染及腫瘤時(shí)，IL-6與TNF-α可相互影響，相互誘導(dǎo)分泌，誘導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮損傷，增加毛細(xì)血管通透性，引起胰腺局部壞死及多臟器損傷[16]。鄭倩等[17]發(fā)現(xiàn)，合并急性肺損傷的SAP患者外周血IL-6和TNF-α水平顯著高于正常人群，隨著疾病恢復(fù)，外周血IL-6和TNF-α水平呈降低趨勢(shì)。

在SAP的治療過程中，有效地評(píng)估患者急性肺損傷的嚴(yán)重程度具有重要意義。動(dòng)脈血?dú)夥治隹梢詼y(cè)定血液中氧和二氧化碳分壓，進(jìn)而推算出一系列指標(biāo)來反映肺通氣和換氣功能的狀況，因此可通過動(dòng)脈血?dú)夥治鰜碓u(píng)估SAP患者肺損傷的嚴(yán)重程度[18]。SAP患者的肺損傷是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，PaO2降低是SAP并發(fā)急性肺損傷的重要因素[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，而兩組的動(dòng)脈血PaO2、氧合指數(shù)均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)，此外，觀察組的腹痛消失時(shí)間、惡心嘔吐消失時(shí)間、呼吸困難消失時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)，這證實(shí)了依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁更有助于改善SAP合并急性肺損傷患者的炎癥及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，縮短癥狀及體征恢復(fù)時(shí)間，提高治療效果。另外，在藥物安全性上，治療期間兩組患者均無(wú)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，但對(duì)照組28 d死亡率高于觀察組(P<0.05)，說明依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁可以降低SAP合并急性肺損傷患者的死亡率，且患者耐受性良好，安全性高。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁治療SAP合并急性肺損傷的患者，可有效地降低患者血清炎癥因子水平，避免肺部臟器損傷，有助于糾正動(dòng)脈血?dú)?，縮短病程，且患者耐受性良好。