李 明,李學(xué)強(qiáng),1c ,魏夢雪1a,*

(1.寧夏大學(xué) a.省部共建煤炭高效利用與綠色化工國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;b.化學(xué)化工學(xué)院 化學(xué)國家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心;c.寧夏天然藥物工程技術(shù)研究中心，寧夏 銀川 750021)

有機(jī)金屬試劑在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，是一類典型的親核試劑。常見的有機(jī)金屬試劑有Grignard試劑、有機(jī)鎘試劑。在有機(jī)反應(yīng)中有機(jī)鎘試劑常被用作與酰氯反應(yīng)制備復(fù)雜?；衔铮诜磻?yīng)過程中有機(jī)鎘試劑不會(huì)進(jìn)一步與生成的?；衔锓磻?yīng)生成醇，反應(yīng)活性適中。但是，有機(jī)鎘試劑的制備需要通過Grignard試劑與鎘鹽進(jìn)行金屬交換制得，其制備方法相對(duì)繁瑣；而且鎘元素屬于重金屬，具有一定的毒性，環(huán)境不友好。在通過Grignard試劑合成?；衔飼r(shí)，由于Grignard試劑的活性高，在與?；噭┳饔脮r(shí)，難控制，反應(yīng)所得到的產(chǎn)物往往是醇，而得不到我們所需要的?；衔?；另外Grignard試劑的制備條件相對(duì)比較苛刻。而有機(jī)鋅試劑具有環(huán)境友好、反應(yīng)活性適中等特性，可以代替有機(jī)鎘試劑和Grignard試劑用于復(fù)雜?；衔锏闹苽?。

制備有機(jī)鋅試劑的方法主要有單質(zhì)鋅插入法[1-7]，金屬交換法[8-13]以及電化學(xué)制備法[14-17]。其中，單質(zhì)鋅插入法是通過鹵代烴與鋅單質(zhì)直接反應(yīng)在C—X中插入鋅單質(zhì)的方法，但是，之前所用的鹵代烴大多為溴化物和烯丙基溴化物，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生一定量的偶聯(lián)副產(chǎn)物，而氯代烴大多不反應(yīng)。所以對(duì)于鋅的活化是比較麻煩的，現(xiàn)有方法主要有Zn-Cu[1]、Zn-Cu-Ag[3]、1,2-二溴乙烷[4]和三甲基氯硅烷[5-6]，以及使用超聲輻射的方法對(duì)鋅粉進(jìn)行活化[7]。Knochel課題組[18，19]在氬氣保護(hù)下，通過芐氯與鋅制得了含有多官能團(tuán)的有機(jī)鋅試劑，但是在反應(yīng)中用到了氯化鋰、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷等多種試劑，而且需要多次的升溫和降溫，操作比較復(fù)雜。Gosmini課題組[20]在溴化鈷的催化作用下以取代氯苯和鋅為反應(yīng)底物合成了有機(jī)鋅試劑。后期他們課題組又對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，在溴化鈷、2,2′-聯(lián)吡啶和三氟甲磺酸的共同催化下，以取代的氯苯和鋅合成了有機(jī)鋅試劑[21]。通過金屬交換制備有機(jī)鋅試劑則是因?yàn)橛袡C(jī)鋰試劑和Grignard試劑比較容易制備，而有機(jī)鋅試劑則較難制備，因此，制備有機(jī)鋅試劑的較好的方法是先合成有機(jī)鋰試劑或Grignard試劑再進(jìn)行金屬交換。Ando課題組[22]，先通過鎂和芳基溴制得芳基溴化鎂試劑，然后在0 ℃TMEDA的作用下通過格氏試劑與氯化鋅作用制備有機(jī)鋅試劑。Lei課題組[23]在制備有機(jī)鋅試劑時(shí)，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，先通過芳基溴和丁基鋰制備得到芳基鋰試劑，再與氯化鋅進(jìn)行金屬交換，得到有機(jī)鋅試劑。

上述課題組雖然都以較好的產(chǎn)率合成了有機(jī)鋅試劑，但是大都需要在催化劑的催化下實(shí)現(xiàn)，或者是通過活潑有機(jī)金屬試劑與氯化鋅制備得到，操作過程比較復(fù)雜。

本文報(bào)道了一種簡單易操作的有機(jī)鋅試劑的制備方法：反應(yīng)無需嚴(yán)格的無水條件，無需復(fù)雜催化劑催化，只需要催化量的碘引發(fā)反應(yīng)便可方便的制備有機(jī)鋅試劑，并且在不加分離的情況下直接與酰氯或酸酐反應(yīng)制備?；衔?，該反應(yīng)的活性好，產(chǎn)率高(85%～93%)，操作方便。如Scheme 1所示，以無水四氫呋喃為溶劑，在催化量的碘的引發(fā)下經(jīng)過鋅粉和芐氯反應(yīng)制備得到有機(jī)鋅試劑，并在不加處理的情況下直接與?；噭┓磻?yīng)得到相應(yīng)的酰基類化合物。本文合成的化合物(a～g)在有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用，其中，化合物f可以用于治療抑郁癥藥物(5-HT型重?cái)z抑制劑分子)的合成[24]，化合物g可用于合成氨基內(nèi)酯[25]，而氨基內(nèi)酯化合物在合成天然產(chǎn)物方面具有重要的應(yīng)用[26]。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Tensor Ⅱ型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Thermo Fisher LTQ Orbitrap XL型高分辨液-質(zhì)聯(lián)用儀。

氯化芐、對(duì)硝基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、對(duì)氯苯甲酰氯、鄰苯二甲酸酐、丁二酸酐為化學(xué)純；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 有機(jī)鋅試劑的合成

在燒杯中加入鋅粉1.95 g(30 mmol)和水40 mL，攪拌下滴加鹽酸(3.0 M)溶液至有氣泡冒出，傾倒出上層液體。重復(fù)3～4次直至有氣泡不斷冒出，并且上清液澄清。傾倒出上清液，加入四氫呋喃溶液30 mL。抽濾，固體用無水四氫呋喃洗滌，干燥之后得鋅粉備用。

在50 mL三口燒瓶內(nèi)依次加入鋅粉0.65 g(10 mmol)、無水四氫呋喃2 mL及碘粒0.10 g(0.7 mmol)。在恒壓滴液漏斗中混合芐氯0.25 g(2 mmol)和無水四氫呋喃10 mL，并向燒瓶內(nèi)滴加混合溶液(3 mL)，用吹風(fēng)機(jī)加熱引發(fā)，至溶液呈微沸狀態(tài)，碘的顏色消失。待反應(yīng)緩和后，開動(dòng)攪拌，并滴入其余的芐氯與四氫呋喃的混合溶液。滴加完畢之后，回流2 h得到有機(jī)鋅。

(2) 化合物a～g的合成(以a為例)

將上述制備的有機(jī)鋅試劑冷卻至室溫并攪拌，滴加對(duì)氯苯甲酰氯0.07 g(0.4 mmol)和無水四氫呋喃(5 mL)的混合溶液。加完后，室溫下反應(yīng)10 min，加入飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應(yīng)，所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)，飽和氯化銨溶液(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去有機(jī)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/二氯甲烷=10/1，V/V)純化得到a。

用類似的方法合成b～g。

1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮(a):淡黃色液體，收率90%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.01(d,J=8.6 Hz,2H),7.46～7.34(m,7H),5.36(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:165.81,139.73,136.00,131.33,128.96,128.88,128.79,128.61,128.49,67.18;IRν:3092,1927,1716.5,1375,1264.5,849 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H11OCl{[M+K]+}269.0130,found 269.0130。

1-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酮(b):淡黃色固體，收率89%,m.p.154 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.34～8.20(m,4H),7.51～7.34(m,5H),5.41(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:164.78,150.82,135.74,135.47,131.07,128.99,128.90,128.69,123.79,67.90;IRν:3115,1962,1712.5,1380,1350 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H11NO3{[M + Na]+} 264.0631,found 264.0631。

1-(2,4-二氯苯基)-2-苯基乙酮(c)：淡黃色液體，收率93%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.83(d,8.4 Hz,1H),7.50～7.43(m,3H),7.43～7.33(m,3H),7.32～7.24(m,1H),5.36(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:164.72,138.64,135.55,135.29,132.86,131.26,128.86,128.74,128.68,128.33,127.21,67.66;IRν:3035.5,1732.5,1372,872.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H10OCl2{[M+H]+}265.0181,found 265.0182。

1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(d)：無色液體，收率85%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.07～8.02(m,2H),7.49～7.34(m,5H),6.93～6.90(m,2H),5.35(s,2H),3.86(s,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:166.41,163.64,136.52,131.97,128.79,128.37,128.33,122.64,113.73,66.52,55.56;IRν:3034,1716.5,1603.5,1375.5,847 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H14O2{[M+K]+}265.0625,found 265.0625。

1-苯基-2-丙酮(e)：淡黃色液體，收率91%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.39～7.31(m,5H),5.13(s,2H),2.12(s,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:170.94,136.00,128.64,128.34,128.32,66.37,21.08;IRν:3064,3034.5,1745,1381,1361.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C9H10O{[M+H]+}135.0804,found 135.0804。

2-(2-苯基乙?；?苯甲酸(f)：白色固體，收率 93%,m.p.101～102 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.92～7.90(m,1H),7.74～7.71(m,1H),7.64(pd,J=7.4 Hz,1.6 Hz,2H),7.43～7.37(m,2H),7.36～7.27(m,3H),5.37(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:172.19,168.12,135.34,133.33,132.41,131.07,130.08,129.00,128.75,128.67,128.56,67.99;IRν:2979.5,2934,1841,1700,1378,1306.5,1250 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H12O3{[M+Na]+}263.0679,found 263.0679。

4-氧代-5-苯基戊酸(g)：白色固體，收率90%,m.p.57～58 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.39～7.33(m,5H),5.15(s,2H),2.74～2.66(m,4H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:178.45,172.14,135.77,128.71,128.44,128.35,66.80,29.04,28.99;IRν:2993,1732,1694.5,1357,1345.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H12O3{[M+Na]+}215.0679,found 215.0678。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

以芐氯0.25 g(2 mmol)和對(duì)氯苯甲酰氯1.37 g(1 mmol)為反應(yīng)底物，對(duì)反應(yīng)的溶劑進(jìn)行篩選，如表1所示：當(dāng)以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑時(shí)產(chǎn)率最高(53%)。此外，在我們所篩選的溶劑中，四氫呋喃的沸點(diǎn)最低，在后續(xù)處理中更容易除去。因此，最終確定四氫呋喃為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 The effect of solvent on the reaction

在確定了四氫呋喃為反應(yīng)溶劑之后，我們對(duì)反應(yīng)中酰氯的用量進(jìn)行了篩選(表2)：芐氯的用量為0.25 g(2 mmol)，當(dāng)酰氯的用量為0.07 g(0.4 mmol,0.2 eq.)時(shí)反應(yīng)效果更好，產(chǎn)率達(dá)到93%。假設(shè)酰氯在反應(yīng)過程中沒有損失，而且制得的有機(jī)鋅全部參與了后續(xù)反應(yīng)，通過酰氯的用量和產(chǎn)率進(jìn)行計(jì)算，可以推測我們制備的有機(jī)鋅純度大約為20%。所以我們最終確定，當(dāng)酰氯的用量為芐氯的0.2 eq.時(shí)，為酰氯的最佳用量。

表2 酰氯用量對(duì)反應(yīng)的影響Table 2 The influence of acid chloride dosage on the reaction

2.2 底物擴(kuò)展

在確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件之后，對(duì)反應(yīng)的適用性進(jìn)行了探究，芳基酰氯為?；噭诒江h(huán)上連有吸電子基團(tuán)(b)或者供電子基團(tuán)(d)時(shí)其反應(yīng)活性均不受影響。以酸酐為?；噭?，其羰基的正電性比酰氯的正電性弱，理論上其在親核取代反應(yīng)中的活性相對(duì)較弱，但是，我們制備的有機(jī)鋅試劑與酸酐(e、f、g)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，其反應(yīng)活性和產(chǎn)率與酰氯相當(dāng)，反應(yīng)10 min基本結(jié)束，產(chǎn)率高(90%～93%)。值得注意的是，有機(jī)鋅試劑與酸酐反應(yīng)制備?；衔锏姆磻?yīng)未見報(bào)道。

表3 反應(yīng)適用性研究Table 3 Reaction suitability study

探究了一種有機(jī)鋅的簡易制備方法，試劑廉價(jià)易得，方法操作簡單，無需惰性氣體保護(hù)，只需要對(duì)鋅粉用鹽酸活化處理，以四氫呋喃作為溶劑、在微量碘催化作用下，便可與鹵代烴反應(yīng)，可以較為方便的制備有機(jī)鋅試劑；在制備好的有機(jī)鋅體系中直接加入?；噭?酰鹵或酸酐)，反應(yīng)10 min，可高效得到酰基化合物。