謝清明 蘇宇 齊菲 王嫚 高潔 張小玲 張東升

糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病之一。截止至2015 年，我國糖尿病患者居全球首位，其中95%以上為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM），發(fā)病率也有逐年上升的趨勢［1］。相對于正常體重人群，超重/肥胖人群罹患T2DM的風(fēng)險增加3.5～4.6 倍［2］，而且超重/肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)一步加速T2DM 的發(fā)展［3］，造成惡性循環(huán)。T2DM 及超重/肥胖均是認(rèn)知功能損傷的獨立風(fēng)險因素［4］。先前已有研究［5］證實相對于 體 重 正常的T2DM 患者，伴超重/肥胖的T2DM 患者大腦灰質(zhì)體積減少，提示超重/肥胖與T2DM對腦結(jié)構(gòu)存在聯(lián)合損傷效應(yīng)。然而，探討超重合并2 型糖尿?。╫verweight with type 2 diabetes mellitus，OW+T2DM）患者腦功能異常改變的研究較少，超重合并T2DM 對腦功能損傷神經(jīng)機制尚不清楚。

靜息態(tài)功能磁共振已經(jīng)廣泛應(yīng)用于探討多種神經(jīng)及精神疾病發(fā)病機制的研究中［6,7］。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）反映了腦區(qū)某一體素與其相鄰體素間的神經(jīng)活動時間同步性，在檢測神經(jīng)元自發(fā)活動方面具有較高的敏感度。ReHo異常與局部腦功能區(qū)神經(jīng)元活動變化存在顯著相關(guān)性，當(dāng)ReHo 值降低時提示該腦區(qū)神經(jīng)元之間相互聯(lián)系發(fā)生紊亂或神經(jīng)本身出現(xiàn)病變［8］。因此，本研究擬采用靜息態(tài)ReHo 的方法對OW+T2DM 患者、正常體重T2DM 患者（normal-weight type 2 diabetes mellitus patients，NW+T2DM）及健康受試者（healthy controls，HC）三組被試進(jìn)行橫斷面研究，探討體重超重的T2DM 患者腦功能異常改變的特點。

資料與方法

1.一般資料

收集陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM 患者48例和健康體檢中心健康對照37 例，所有被試者均行臨床神經(jīng)精神系統(tǒng)檢查、血壓及血液生化學(xué)檢查，并且搜集被試的病史及人口學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM 患者符合2014 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）口服糖耐量試驗2 h 及餐后血糖≥11.1 mmol/L；（3）糖化血紅蛋白≥6.5%；（4）有典型高血糖癥狀或高血糖危象，隨機血糖＞11.1 mmol/L；若無高血糖的癥狀，標(biāo)準(zhǔn)中的（1）、（2）、（3）項應(yīng)進(jìn)行復(fù)查，其中一項測試兩次達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)或其中兩項測試分別達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)即可診斷；所有被試均為右利手，年齡均在40～70 歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有聽力、語言交流困難、幽閉恐懼癥等無法配合MRI 檢查者；（2）合并其他內(nèi)分泌疾患者；（3）合并影響認(rèn)知功能的其他精神及神經(jīng)疾??；（4）被試常規(guī)MR 掃描異常，包括腦血管意外、腫瘤、外傷、感染、先天性腦發(fā)育異常等。按照體重指數(shù)（body mass index，BMI）將T2DM患者分為兩組，NW+T2DM 組20 例（18.5 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2）及OW+T2DM 組20 列（25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2），選擇人口學(xué)資料相匹配的健康對照組19 例（18.5 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2）。本研究通過陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有被試者參加本研究前均被告知本研究的相關(guān)內(nèi)容，并簽署知情同意書。

2.檢查方法

采用3.0 T Philips Ingenia 磁共振掃描儀，使用16 通道相控陣頭線圈。對患者行3D-T1WI 及靜息態(tài)fMRI 掃描，靜息態(tài)掃描過程中要求被試閉目，清醒，并且不要進(jìn)行特別的思考。此外，行常規(guī)T1WI、T2WI 及T2-FLAIR 序列用于臨床影像學(xué)診斷。掃描時用棉墊幫助患者固定頭部，以耳塞幫助降低噪音。3D-T1WI 序列掃描時選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線，靜息態(tài)數(shù)據(jù)采用梯度回波平面成像序列，掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，視野230 mm×230 mm，矩陣128×128，翻轉(zhuǎn)角90°，采集200 個時間點，層厚4 mm，層間距0 mm，共34 層。

3.rs-fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理

數(shù)據(jù)處理采用Matlab 2014b 基礎(chǔ)上運行SPM 12 及DPABI 3.0 工具箱，數(shù)據(jù)處理流程如下：（1）數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換（DICOM 轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式）；（2）剔除前10 個時間點的數(shù)據(jù)；（3）時間層校正；（4）頭動校正，剔除頭動平移大于2 mm 和/或角動大于2°的被試；（5）空間標(biāo)準(zhǔn)化；（6）去線性飄移；（7）濾波：采用0.01～0.08 Hz 的頻率帶寬；（8）采用全寬半高為6 mm 的高斯平滑核行平滑處理。

4.神經(jīng)心理學(xué)測試

對所有T2DM 被試在MRI 掃描當(dāng)天行神經(jīng)心理學(xué)量表測試，包括簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MOCA）、畫鐘測試（clock drawing test，CDT）及連線測試A（trail-making test part A，TMT-A）。神經(jīng)心理測試由經(jīng)過心理學(xué)測試培訓(xùn)人員完成。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

所有被試人口學(xué)、臨床資料及神經(jīng)心理學(xué)評分采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Pearson 相關(guān)性分析分析神經(jīng)心理學(xué)評分與組間差異腦區(qū)ReHo 值的相關(guān)性。ReHo 組間分析采用DPABI 工具箱，首先對三組被試ReHo 統(tǒng)計圖行方差分析，隨后進(jìn)行Post-hoc 兩兩比較，組間比較結(jié)果采用GRF 校正（單個體素P＜0.005，校正后P＜0.05）。

結(jié) 果

1.三組被試者一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評分比較

三組被試者性別、年齡、受教育程度、血壓、甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白均無統(tǒng)計學(xué)差異。T2DM 患者空腹血糖、糖化血紅蛋白明顯高于HC 組。OW+T2DM 組BMI 顯著高于NW+T2DM 組（P＜0.01），OW+T2DM 組與NW+T2DM 組間病程、空腹血糖（P=0.51）、餐后血糖、糖化血紅蛋白（P=0.13）、并發(fā)癥例數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。三組被試 者M(jìn)MSE 評分、MOCA 評分、CDT 和TMT-A 評分均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。

表1 三組被試者一般資料及神經(jīng)心理學(xué)評分

表2 組間ReHo 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

2.三組被試者的ReHo 值比較

三組被試者方差分析后有差異的腦區(qū)為：右側(cè)枕中回、右側(cè)枕下回、左側(cè)距狀回及左側(cè)楔葉（表2，圖1a）。相對于HC 組，NW+T2DM 組雙側(cè)枕中回、雙側(cè)枕下回、雙側(cè)距狀回、左側(cè)舌回、左側(cè)梭狀回和左側(cè)小腦ReHo 值減低（表2，圖1b）；OW+T2DM 組左側(cè)島葉ReHo 值增高；右側(cè)枕中回、右側(cè)枕下回、左側(cè)距狀回、左側(cè)楔葉、左側(cè)小腦ReHo值減低（表2，圖1c）。相對于NW+T2DM 組，OW+T2DM 組右側(cè)額中回、右側(cè)中央前回及左側(cè)小腦ReHo 值減低（表2，圖1d）。

討 論

本研究探討了NW+T2DM 患者、OW+T2DM組患者及HC 靜息狀態(tài)下腦神經(jīng)元自發(fā)活動的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者相對于HC 組，多個腦區(qū)神經(jīng)元活動同步性存在異常。與NW+T2DM 組患者相比，OW+T2DM 組患者右側(cè)額中回、中央前回及左側(cè)小腦ReHo 值減低，提示超重合并T2DM 可能加劇了這些腦區(qū)的損傷。

多項研究［9,10］發(fā) 現(xiàn)T2DM 患者枕葉（枕中回、枕下回）、頂枕交界區(qū)（距狀回、舌葉及楔葉）、小腦ReHo 值減低，并證實枕葉的視覺皮層最易受到T2DM 的影響［11］，枕葉局部神經(jīng)活動改變與視覺處理速度、空間記憶以及整體認(rèn)知能力有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者ReHo 值減低的腦區(qū)與上述研究基本一致，進(jìn)一步證實視覺皮層是T2DM 患者的易損腦區(qū)之一。研究還發(fā)現(xiàn)相對于HC 組，OW+T2DM 患者左側(cè)島葉ReHo 值增高。島葉在想吃（具有攝食意愿）及饑餓狀態(tài)下均表現(xiàn)出激活［12,13］，島葉結(jié)構(gòu)和功能的改變可能與肥胖患者異常的食物攝取有關(guān)。Stice 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，相對 于身材苗條的青春期女孩，肥胖女孩島葉活動增強與個體對食物產(chǎn)生的預(yù)期獎賞增高有關(guān)。因此推測OW+T2DM 組患者左側(cè)島葉ReHo 值增高可能源于超重人群對食物存在較高的預(yù)期獎賞。

Chao 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常體重者，超重/肥胖患者右側(cè)前額葉皮層、中央前回ReHo 值顯著降低并與BMI 負(fù)相關(guān)；而且薈萃分析［16］證實超重/肥胖會導(dǎo)致小腦灰質(zhì)體積減小。T2DM 的研究同樣發(fā)現(xiàn)［17,18］患者右側(cè)額中回、右側(cè)中央前回、小腦ReHo 值減低。這些研究提示無論是超重還是T2DM 均會導(dǎo)致上述腦區(qū)功能或者結(jié)構(gòu)異常。本研究發(fā)現(xiàn)相對于NW+T2DM 患者，OW+T2DM 組患者右側(cè)額中回、中央前回及左側(cè)小腦ReHo 值減低，提示超重及T2DM 可能對患者上述腦區(qū)存在聯(lián)合損傷效應(yīng)。T2DM 以胰島素抵抗和高血糖為特征，超重/肥胖常會引起中樞促炎因子（IL-6、TNF-α 等）增高［19］，促炎因子通過細(xì)胞應(yīng)激激酶導(dǎo)致胰島素抵抗并且同時抑制胰島素受體底物，進(jìn)一步加劇患者胰島素抵抗［20］。胰島素抵抗會導(dǎo)致腦線粒體功能障礙進(jìn)而造成神經(jīng)元損傷［21］?？梢?，超重及T2DM 患者腦功能的聯(lián)合損傷效應(yīng)存在其病理生理學(xué)機制。因此，筆者結(jié)果可能從影像學(xué)方面證實了該理論，且發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回、中央前回及左側(cè)小腦是超重及T2DM 的聯(lián)合損傷腦區(qū)。

前額葉皮層是執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)，額中回與工作記憶任務(wù)中的執(zhí)行功能相關(guān)［22］。中央前回是構(gòu)成運動控制網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，參與處理與運動功能相關(guān)認(rèn)知信息［23］。有研究證實小腦與前額葉皮層的廣泛區(qū)域之間有纖維投射相連接并構(gòu)成執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的一部分［24,25］，參與認(rèn)知控制過程。薈萃分析［26］發(fā)現(xiàn)肥胖患者前額葉、中央前回及小腦灰質(zhì)密度減低并與BMI 負(fù)相關(guān)，且肥胖主要影響與執(zhí)行控制相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)密度。研究發(fā)現(xiàn)OW+T2DM 患者ReHo 值減低的腦區(qū)主要累及執(zhí)行控制相關(guān)腦區(qū)，提示超重可能加劇了T2DM患者執(zhí)行控制功能損傷。研究中，NW+T2DM 組和OW+T2DM 組量表評分均無統(tǒng)計學(xué)差異，可能由于納入的超重被試者中平均BMI 較低，對大腦認(rèn)知功能損傷較輕所致。但是OW+T2DM 組MMSE及MOCA 評分均較NW+T2DM 組低，提示OW+T2DM 組存在更嚴(yán)重的認(rèn)知損傷趨勢。

本研究存在以下局限性：（1）樣本量較小，在今后的研究中仍需加大樣本量進(jìn)一步證實研究結(jié)果。（2）本研究沒有針對執(zhí)行控制功能行特異性量表評估，無法通過量表進(jìn)一步證實超重T2DM 患者ReHo 值減低的腦區(qū)與執(zhí)行控制功能之間的聯(lián)系。（3） 作為橫斷面研究，只能推測超重合并T2DM 對腦損傷存在聯(lián)合效應(yīng)，后期還需進(jìn)一步行縱向研究以證實假設(shè)。

綜上所述，本研究提示T2DM 及超重對患者腦功能存在聯(lián)合損傷效應(yīng)，受損腦區(qū)主要位于額葉（額中回、中央前回）及小腦，超重及T2DM 可能加劇了患者執(zhí)行控制功能損傷。