郭洵溢，趙丹青，賈春平，鄒濤*

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院 精神病學(xué)教研室，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，貴州 貴陽 550004)

近年來，隨著我國兩孩政策的實(shí)施，孕產(chǎn)婦增多，圍產(chǎn)期抑郁(perinatal depression，PND)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，PND是指在妊娠期或產(chǎn)后12個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重或輕微的抑郁發(fā)作，其患病率約為10%～15%[1-2]。PND會帶來許多不利的影響，如損害身體健康及家庭關(guān)系等，甚至?xí)l(fā)生傷嬰、殺嬰及自殺的嚴(yán)重危險(xiǎn)行為[3]。孕婦在孕周為34～36周時(shí)，體內(nèi)雌激素水平達(dá)到最高值，并一直持續(xù)至分娩過后，而PND的發(fā)病率最高時(shí)期為孕晚期[4]。研究人員也發(fā)現(xiàn)，孕期各種并發(fā)癥在孕晚期發(fā)病率明顯提高，這對孕婦的情緒產(chǎn)生明顯影響[5]。類固醇激素能夠參與調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸的代謝分泌，抑郁癥的發(fā)生和GABA受體功能變化相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)腦神經(jīng)類固醇脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)可通過影響GABA受體來影響情緒[6]，一些精神疾病的發(fā)病也與DHEA在體內(nèi)的水平變化有密切關(guān)系[7]。已有研究表明，DHEA及其硫化物DHEA-S在體內(nèi)的代謝過程中會生成擁有生物活性的多種甾體化合物，如雌二醇(estradiol，E2)、雌三醇(estriol,E3)及睪酮(testosterone，T)等等，并由相關(guān)酶在外周組織內(nèi)轉(zhuǎn)換成雄激素、雌激素，進(jìn)一步在體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)的生理功能[8]。妊娠期的后3個(gè)月是圍產(chǎn)期抑郁的高發(fā)時(shí)期，并且在孕34～36周孕婦血容量和雌孕激素均維持在高峰并持續(xù)至分娩[1]。也有研究發(fā)現(xiàn)隨著孕周增加，孕婦焦慮與抑郁情緒發(fā)生率也逐漸升高[9]；性激素持續(xù)的改變和圍產(chǎn)期抑郁發(fā)生之間有相關(guān)性[10]，但圍產(chǎn)期孕婦抑郁發(fā)生與血清E2、孕酮及皮質(zhì)醇水平之間的關(guān)系尚不確定。因此，本研究以孕34～36周孕婦為研究對象，探討孕婦體內(nèi)E2、DHEA及DHEA/E2水平與圍產(chǎn)期抑郁發(fā)生的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1對象、主要試劑與儀器

1.1.1研究對象 選取2017年1月—2018年1月產(chǎn)檢的適齡孕婦，要求個(gè)人及其家族無精神障礙史，無精神活性物質(zhì)濫用史，無高血壓、糖尿病、甲亢、心臟病及肝病等重要臟器或系統(tǒng)疾病史，知情同意且自愿參加研究，能獨(dú)自完成愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(edinburgh postpartum depression scale，EPDS)測評。共納入孕婦47名，年齡22～35歲、平均(26.21±2.31)歲，孕周34～36周、平均(35.00±0.81)周，孕34、35及36周人數(shù)分別為19、14及14人。

1.1.2主要試劑與儀器 人E2和DHEA酶聯(lián)免疫檢測試劑盒購自武漢華美生物科技有限公司，MK3酶標(biāo)儀購自芬蘭雷勃公司，H1850 臺式高速離心機(jī)購自中國湖南湘儀公司。

1.2方法

1.2.1EPDS測評及PND診斷[11]EPDS量表1987年由Cox等人編制，1988年Lee等人翻譯成中文版加以修改并補(bǔ)充，自評量表共10個(gè)條目，每個(gè)條目分為4級評分(0～3分)，總分0～30分，得分越高抑郁程度越重；以13分為臨界值適用于篩查重度抑郁者，9或10分適用于篩查輕或中度抑郁的患者；因此本研究以9分為界，將≥9分判斷為PND，<9分判斷為無PND。

1.2.2血清E2和DHEA測定 抽取所有孕婦清晨空腹肘靜脈血5 mL，靜置30 min，3 000 r/min于離心機(jī)4 ℃離心10 min分離血清，-80 ℃冰箱保存，采用生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)分別檢測血清E2和DHEA水平，并計(jì)算DHEA/E2比率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1PND的檢出

47名孕婦中檢出抑郁者(即抑郁組)16例、正常者(即對照組)31例，圍產(chǎn)期抑郁檢出率34.04%。

2.2血清E2、DHEA及DHEA/E2

抑郁組孕婦血清E2水平高于對照組，DHEA/E2的比值則低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕34周孕婦血清DHEA水平分別低于孕35周和孕36周孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕34周孕婦血清DHEA/E2比率分別低于孕35周和孕36周孕婦，且孕36周孕婦DHEA/E2比率則低于孕35周孕婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1和表2。

表1 2組孕婦血清E2、DHEA及DHEA/E2

表2 不同孕周孕婦血清E2、DHEA及DHEA/E2

2.3E2、DHEA、DHEA/E2與EDPS的相關(guān)分析

孕婦血清E2水平與EDPS得分為正相關(guān)關(guān)系(r=0.300，P=0.041)，DHEA與EDPS得分無相關(guān)性(r=-0.133，P=0.374)，DHEA/E2比率與EDPS得分為負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.332，P=0.023)。

2.4預(yù)測圍產(chǎn)期抑郁發(fā)生的ROC分析

ROC分析結(jié)果表明，孕婦血清E2水平預(yù)測PND曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.700(P<0.05)，最佳臨界值為174，靈敏度為0.688，特異度為0.645；孕婦血清DHEA水平和DHEA/E2比率預(yù)測PNDAUC=0.403、0.333，與AUC=0.5比較，2者對PND預(yù)測作用較差(P>0.05)。見表3和圖1。

表3 血清E2、DHEA及DHEA/E2指標(biāo)預(yù)測PND的ROC曲線下面積比較

圖1 血清E2、DHEA及DHEA/E2指標(biāo)預(yù)測PND發(fā)生的ROC曲線

3 討論

在妊娠期間，女性為適應(yīng)身體各系統(tǒng)變化會產(chǎn)生各種不同程度的心理和生理的變化，但有些孕產(chǎn)婦對不同程度的改變不能更完好的接受適應(yīng)，進(jìn)而會導(dǎo)致許多心身障礙的發(fā)生[12]，圍產(chǎn)期抑郁的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，至今仍未明確其病因。目前學(xué)者研究最多的是分娩前、后體內(nèi)各種神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的變化[8]。孕產(chǎn)婦無論是在妊娠狀態(tài)或者分娩的狀態(tài)，血液中的性激素含量都會一直處于不斷變化之中，性激素的不穩(wěn)定狀態(tài)與圍產(chǎn)期抑郁的發(fā)生有相關(guān)性，但內(nèi)在聯(lián)系仍在探討中[1]。Woody等[13]研究表明，9%～19%孕婦會發(fā)生產(chǎn)前抑郁。本次對圍產(chǎn)期孕婦抑郁的篩查采用EPDS，以9分為臨界值，抑郁檢出率為34.04%，有研究報(bào)道妊娠末期抑郁發(fā)生率為14.2%～37.0%[14-15]，本研究也在發(fā)生范圍之內(nèi)，而各方面報(bào)道跨度較大原因可能與妊娠末期激素變化較大，社會支持的變化等相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，抑郁組孕婦血清E2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但孕34周孕婦血清E2水平分別同孕35周和孕36周E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮出現(xiàn)該結(jié)果的原因是孕晚期雌激素持續(xù)處于高峰至分娩，但情緒問題可能會導(dǎo)致雌激素整體水平較正常組偏高；本課題前期研究表明，抑郁孕婦產(chǎn)前48 h E2水平高于非抑郁孕婦，且產(chǎn)后雌激素下降速率較快[16]。國外相關(guān)研究也表明，盡管孕婦體內(nèi)各種神經(jīng)內(nèi)分泌激素在圍產(chǎn)期處于正常水平，但隨著妊娠的進(jìn)行，各激素處于波動狀態(tài)，這種波動也有可能引起抑郁易感人群的發(fā)病[17]。但近期國內(nèi)研究表明，孕晚期抑郁組孕婦E2水平顯著低于對照組[18]，同本研究結(jié)果存在差異的原因可能與Schiller等[19]提出產(chǎn)后抑郁的波動易感促發(fā)模式一致，即雌孕激素快速變化是引起抑郁發(fā)生的原因。既往學(xué)者研究表明DHEA及其硫化物DHEA-S可促進(jìn)兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[6]，協(xié)助調(diào)節(jié)神經(jīng)相關(guān)功能，也在情緒、性格、睡眠及學(xué)習(xí)記憶等方面發(fā)揮作用[20-21]。很多相關(guān)報(bào)道也證實(shí)，抑郁癥的發(fā)病和血清DHEA水平的變化相關(guān)，女性抑郁患者尤為顯著[22-24]，但具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。本研究結(jié)果顯示，抑郁組孕婦血清DHEA水平和對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，孕34周孕婦血清DHEA水平分別低于孕35周和孕36周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮既往學(xué)者研究已表明DHEA及DHEAS代謝的過程中可轉(zhuǎn)化為E2發(fā)揮相應(yīng)生理作用[8]。因此本研究進(jìn)一步計(jì)算DHEA/E2比率，結(jié)果顯示抑郁組孕婦血清DHEA/E2水平高于對照組，孕34周孕婦血清DHEA/E2比率分別低于孕35周和孕36周，且孕36周孕婦DHEA/E2比率則低于孕35周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過結(jié)果推測，DHEA/E2比率可能與圍產(chǎn)期抑郁發(fā)生相關(guān)，且DHEA水平和DHEA/E2比率隨著孕周波動，結(jié)合不同孕周孕婦血清E2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此可以認(rèn)為孕周期間DHEA/E2比率是隨著DHEA水平波動而波動的，但目前具體關(guān)聯(lián)仍不清楚，需要進(jìn)一步加大樣本，多次測量，追蹤孕期多個(gè)時(shí)點(diǎn)進(jìn)行探討。既往的研究結(jié)果表明，EPDS評分的得分高低可以用來評判抑郁癥狀嚴(yán)重程度[25-26]，因此進(jìn)一步通過EPDS得分比較E2水平和DHEA/E2比率同圍產(chǎn)期抑郁的相關(guān)性，本研究發(fā)現(xiàn)孕婦血清E2水平的高低和EPDS評分存在正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，DHEA/E2比率與EPDS得分存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，由此可推測圍產(chǎn)期孕婦血清E2水平和DHEA/E2比率的高低及抑郁嚴(yán)重程度有關(guān)。通過ROC分析可知，結(jié)果顯示，孕婦血清E2水平預(yù)測圍產(chǎn)期抑郁AUC為0.700(P<0.05)，最佳臨界值為174，靈敏度為0.688，特異度為0.645；但DHEA/E2比率預(yù)測圍產(chǎn)期抑郁AUC為0.333，與0.5比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此本研究表明，在孕期檢測血清E2水平的高低，進(jìn)而來預(yù)測圍產(chǎn)期抑郁的發(fā)生具有一定臨床意義，考慮DHEA/E2比率預(yù)測圍產(chǎn)期抑郁AUC小于0.5的原因可能在于本次樣本量偏小，沒有反復(fù)追蹤孕周多個(gè)時(shí)點(diǎn)激素變化相關(guān)，有必要收集更多樣本，進(jìn)一步探索其中的機(jī)制。

綜上所述，圍產(chǎn)期孕婦血清中DHEA/E2的低比率可能與圍產(chǎn)期抑郁的發(fā)病相關(guān)，孕期血清高水平的E2可作為預(yù)測圍產(chǎn)期抑郁的相關(guān)生理指標(biāo)。