李永寧，左石，李昆，喻超

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-Cov-2)是有包膜的β屬冠狀病毒，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat SARS-like coronavirus isolate，bat-SL-CoVZC45)的同源性高達85%，相關研究表明該病毒可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ(angiotensin converting enzyme，ACEⅡ)受體對靶細胞進行入侵和細胞融合等作用[1-2]。SARS-Cov-2具有較高的人傳人的特性，且呈現(xiàn)出爆發(fā)式傳播的特點[3]。截止到2020年4月20日，根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告全球確診新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)2 421 608例，中國累積確診84 239例[4]，海外SARS-Cov-2累積確診2 337 369例，并且感染人數(shù)還在持續(xù)攀升[4]。COVID-19分為輕型、普通型、重型及危重型，其中以普通型居多，約占79.8%，此類患者呈急性發(fā)作且可自愈，但如未得到及時規(guī)范的治療則存在轉(zhuǎn)為重癥及危重癥的可能，危及生命，COVID-19總死亡率3.90%～14.57%[5-9]。2020年2月，本研究團隊(貴州省援鄂醫(yī)療隊)開始援助湖北省鄂州市抗擊COVID-19，結(jié)合團隊診治經(jīng)驗，對部分普通型新型冠狀病毒感染肺炎患者肝損與消化道癥狀的關聯(lián)性進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集湖北省鄂州市雷山醫(yī)院住院治療的確診普通型COVID-19患者的病歷資料，要求符合國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》普通型COVID-19診斷標準，即疑似病例符合實時熒光反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(reverse transcription-polymerasechain reaction，RT-PCR)檢測SARS-Cov-2核酸陽性或/和病毒基因測序與已知的SARS-Cov-2高度同源[10]。共納入普通型COVID-19患者225例，男性113例、女性112例，年齡(51.87±15.33)歲，肝功能異常者48例(肝功能異常組)、肝功能正常177例(肝功能正常組)，有消化道癥狀者31例(消化道癥狀組)、無消化道癥狀者194例(無消化道癥狀組)。納入研究前征求所有患者意愿并簽署知情同意書，相關信息的使用充分保障患者的隱私。

1.2方法

1.2.1臨床數(shù)據(jù)收集 收集的臨床數(shù)據(jù)主要來源于電子病歷、實驗室檢查結(jié)果、護理記錄單和影像學檢查，數(shù)據(jù)收集整理后經(jīng)專業(yè)的臨床醫(yī)師進行審查分析。記錄的信息主要包括患者的性別、年齡、發(fā)病和在院時癥狀、基礎疾病史(高血壓、冠心病及糖尿病)、生命征(心率、呼吸頻率、血壓及血糖)、入院時的實驗室檢查結(jié)果(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素)及患者的抗病毒治療情況；部分數(shù)據(jù)電子病歷描述不清，通過病歷中患者或患者家屬的聯(lián)系方式進行溝通，并與患者在院時管床醫(yī)生確認，以保證其流行病學和癥狀相關數(shù)據(jù)的準確性。

1.2.2指標判斷 采用全自動生化分析儀對患者肝功能指標進行檢測。根據(jù)患者肝功能檢測結(jié)果，至少具備以下1項即考慮肝功能損害[11]：(1)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine amiotransferase，ALT)>40 U/L，(2)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)>35 U/L，(3)總膽紅素(total bilirubin，TBIL)>17.1 μmol/L。根據(jù)患者入院時主訴及現(xiàn)病史包含下列1項者即考慮患者合并消化道相關癥狀[12]：(1)患者連續(xù)出現(xiàn)嘔吐癥狀>3 d；(2)排便次數(shù)>3次/d，糞便量增加>200 g/d，糞質(zhì)含水量>85%。

1.2.3觀察指標 比較肝功能異常組合正常組患者的年齡、性別、基礎疾病、住院時間、抗病毒治療及消化道癥狀，比較有消化道癥狀患者和無消化道癥狀患者的血清ALT、AST及TBIL水平。

1.3統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1肝功能異常組與正常組的臨床資料比較

肝功能異常者組和肝功能正常組患者既往基礎疾病高血壓、糖尿病、心血管疾病指標及抗病毒藥物的使用情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；肝功能異常組患者的平均住院時間及消化道癥狀發(fā)生率均高于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 普通型COVID-19患者肝功能異常組與正常組的臨床特征比較

2.2有無消化道癥狀患者的肝酶異常情況

消化道癥狀組患者血清ALT和AST異常率均明顯高于無消化道癥狀組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但2組間TBIL異常率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 普通型COVID-19患者有無消化道癥狀患者的肝酶異常情況比較

3 討論

普通型COVID-19患者主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及胸悶等癥狀，部分患者亦會出現(xiàn)腹瀉、納差等消化道癥狀[13]。本研究通過對225例普通型COVID-19患者的臨床特征進行分析，發(fā)現(xiàn)伴隨有消化道癥狀的SARS-CoV-2感染者，其肝功能異常的發(fā)生率較無消化道癥狀的患者明顯增高。根據(jù)這一臨床現(xiàn)象結(jié)合相關研究發(fā)現(xiàn)，ACEⅡ受體在消化系統(tǒng)組織中的表達可能是引起這一現(xiàn)象的原因，2019-nCoV和SARS-CoV入侵人體細胞存在相似之處，通過結(jié)合ACEⅡ受體入侵并感染細胞[14-15]。Pubmed數(shù)據(jù)庫研究結(jié)果表明，ACEⅡ受體在人體多種不同來源的組織中均有表達，其中小腸和十二指腸中高表達[16]；有研究表明，COVID-19患者約有2%～10%會出現(xiàn)腹瀉癥狀，且SARS-CoV-2的核酸檢測結(jié)果為陽性[17-18]。最近研究發(fā)現(xiàn)，膽管細胞上特異性表達ACEⅡ受體，揭示了病毒可能直接感染膽管細胞，意味著進一步感染膽道系統(tǒng)的可能性則會增加，從而直接對COVID-19患者的肝臟細胞造成感染，最終出現(xiàn)肝功能損害[19]。

本研究為回顧性觀察研究，分析肝功能損害與普通型COVID-19患者的消化道癥狀之間的相關性。COVID-19疫情爆發(fā)以來，SARS-CoV-2感染人體的途徑和發(fā)病機制被廣泛研究，病毒感染機體后除導致COVID-19之外，還可能引發(fā)多器官系統(tǒng)的損害[20-23]。肝功能異常在COVID-19相關研究中常有提及，多表現(xiàn)為ALT、AST或TBIL的異常[24]。SARS-CoV-2感染者肝功能異常的原因分析，有炎癥引發(fā)細胞因子風暴、肺炎相關缺氧反應及抗病毒藥物所致的肝損傷等[25]。本研究入組病例均為普通型COVID-19患者，從而基本排除了重癥患者細胞因子風暴和肺炎相關缺氧所導致的肝功能損害。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的診斷主要依賴于藥物接觸史及藥物使用與癥狀起始的關系、疑似藥物停用對預后的影響及排除其他肝病原因[26-28]。本研究中患者治療采用的某些抗病毒藥物(如阿比朵爾、奧司他韋、利巴韋林等)雖有潛在肝功能損傷的風險，但治療過程中未發(fā)生明顯藥物相關的副作用。根據(jù)本研究，考慮肝功能異常的原因可能與病毒進入消化系統(tǒng)，通過ACEⅡ受體感染消化道及膽道，造成肝功能損害和消化道癥狀間出現(xiàn)了一定的相關。