孫玉霞，文黛薇，李燕輝，陸品剛，包仲明

（梧州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 梧州 543002）

非酒精性肝病與肥胖、2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征等危險(xiǎn)因素相關(guān)，并且存在明顯的地域差異［1］。近年來(lái)，隨著肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征和糖尿病等相關(guān)疾病發(fā)病率的增加，非酒精性肝病在全球肝病患者和普通人群中的患病率正在逐年上升［2］。根據(jù)報(bào)道，中國(guó)的脂肪肝（fatty liver disease，F(xiàn)LD）患病率在過(guò)去的二十年間大約增加了1倍，其中非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver dis?ease，NAFLD）平均發(fā)病率為15.0%，已成為中國(guó)常見(jiàn)的慢性肝臟疾病［1］。

非酒精性脂肪性肝病定義為存在肝細(xì)胞脂肪變性的影像學(xué)或組織學(xué)依據(jù)，并能除外過(guò)量飲酒、藥物或遺傳性疾病等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。目前NAFLD發(fā)病機(jī)制尚不明確，西醫(yī)治療主要以生活干預(yù)及糾正代謝紊亂為主。臨床上對(duì)其尚無(wú)理想的藥物治療措施。中醫(yī)藥治療NAFLD在臨床上已取得了良好的療效［3-4］。本研究運(yùn)用益氣化痰法治療NAFLD患者，觀察其改善肝功能、糾正脂類物質(zhì)代謝的紊亂、減少肝組織炎癥反應(yīng)等方面的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至12月在我院消化內(nèi)科就診的非酒精性脂肪性肝病患者，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的要求，共收集126例。按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各63例。試驗(yàn)結(jié)束后，共有1例患者脫落，為對(duì)照組的1例患者，由于失訪而脫落，最終病例為125例。其中治療組63例，對(duì)照組62例。兩組年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 （±s）

表1 兩組一般資料比較 （±s）

組 別n 年齡（歲）女病程（年）BMI（kg/m2）治療組對(duì)照組63 62性別（例）男40 35 23 27 40.29±10.09 39.27±10.83 4.79±2.31 5.21±2.67 27.00±1.68 27.18±1.98

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［5］。NAFLD患者診斷需符合以下3項(xiàng)：①無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；③肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD可定義為：①肝臟影像學(xué)的表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋；②有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上，減肥和改善胰島素抵抗后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)頒布的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》的“濕濁內(nèi)停證”診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：右脅肋脹滿，形體肥胖，周身困重，倦怠，胸脘痞悶，頭暈，惡心，舌淡紅、苔白膩，脈弦滑。②年齡18～65歲，性別不限，病程長(zhǎng)短不限。③患者志愿入組，簽訂知情同意書，知情同意過(guò)程符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的規(guī)定。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有心、腦、腎等重要臟器以及呼吸血液、免疫等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。虎谌焉锲?、哺乳期婦女；③盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾等不能耐受本試驗(yàn)或數(shù)據(jù)采集可能受影響的患者；④因工作經(jīng)常變動(dòng)等因素易造成失訪的患者。

2 方法

2.1 研究方法 本科室設(shè)立臨床試驗(yàn)小組研究試驗(yàn)。①采用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)患者進(jìn)行分組。②對(duì)臨床醫(yī)師及患者設(shè)盲。雙方對(duì)隨機(jī)方案的具體情況均不知曉，兩組藥物外觀一致，藥品外包裝一致，臨床醫(yī)師及患者無(wú)法區(qū)分患者加入哪一組進(jìn)行治療。③試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件需要緊急破盲時(shí)，由臨床試驗(yàn)小組組長(zhǎng)及數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人共同破盲，破盲僅打開(kāi)不良事件患者的實(shí)際治療藥物及相關(guān)資料，并不影響其他入組患者試驗(yàn)的進(jìn)行。④另設(shè)小組成員對(duì)兩組患者進(jìn)行健康宣教并隨訪3個(gè)月，連續(xù)每周隨訪監(jiān)督患者不良生活方式和行為，分別在治療前及治療3個(gè)月后收集檢測(cè)結(jié)果及保存。

2.2 生活方式干預(yù) 兩組均采用相同的控制飲食加中等量有氧運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)。對(duì)于兩組中的患者均進(jìn)行熱量限制，每日熱能攝入需要減少2 092～4 184 kJ（500～1 000 kcal）；改變飲食結(jié)構(gòu)，予以低糖低脂飲食并增加膳食纖維的攝入；中等量的有氧運(yùn)動(dòng)為每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)間不少于150 min。

2.3 藥物制備 兩組藥物均由本院中藥房進(jìn)行煎煮，并進(jìn)行包裝，確保兩組藥物顏色，口味及包裝一致。①治療組：予以益氣化痰的溫膽湯加減治療。方藥組成：黨參30 g，茯苓15 g，竹茹10 g，麩炒枳殼10 g，化橘紅 6 g，法半夏10 g，五指毛桃20 g，丹參6 g，炙甘草6 g。中藥每日1劑，水煎服。②對(duì)照組：予以安慰劑治療。使用治療組藥物劑量的1/30配以不同比例焦糖色素粉與調(diào)味劑制成，使其與治療組藥劑口味及顏色一致。兩組療程均為3個(gè)月。

2.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者治療前及治療3個(gè)月后肝功能、血脂、血清炎癥因子的變化，分別于清晨抽取患者空腹靜脈血6 ml進(jìn)行檢測(cè)，肝功能、血脂采用全自動(dòng)分析儀測(cè)定，血清IL-6和TNF-α指標(biāo)采用酶聯(lián)免吸附法測(cè)定。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分率或構(gòu)成比進(jìn)行描述，采用χ2檢驗(yàn);檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

3 結(jié) 果

3.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前兩組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平無(wú)顯著差異（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組血清ALT、AST和GGT水平較前均顯著下降（P<0.05），且治療組AST和GGT下降幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后ALT、AST、GGT水平比較 （U/L，±s）

表2 兩組治療前后ALT、AST、GGT水平比較 （U/L，±s）

注：與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05；表3、表4同

組 別治療組63 n對(duì)照組GGT 54.79±9.80 39.42±5.26①②53.76±10.06 48.22±9.77①62時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后ALT 50.75±12.20 40.53±8.22①49.40±14.23 39.67±14.47①AST 45.35±9.85 31.63±7.06①②44.71±11.64 38.54±11.32①

3.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前兩組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平無(wú)顯著差異（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組血清TC、TG和LDL水平均較治療前顯著下降（P<0.05），且治療組下降幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）；HDL與治療前比較顯著上升（P<0.05），且治療組上升幅度明顯大于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較 （mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血脂水平比較 （mmol/L，±s）

組 別治療組n 63對(duì)照組62時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后TC 5.88±1.26 4.90±0.98①②5.84±1.32 5.74±1.32①TG 3.16±1.18 2.02±0.90①②3.13±1.17 2.48±1.05①HDL 1.05±0.25 2.03±0.06①②1.07±0.32 1.35±0.28①LDL 3.58±0.32 3.17±0.31①②3.59±0.38 3.35±0.38①

3.3 兩組治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較 治療前兩組血清IL-6和TNF-α水平無(wú)顯著差異（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組血清IL-6和TNF-α水平均較治療前顯著下降（P<0.05），且治療組下降幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后IL-6、TNF-α水平比較 （±s）

表4 兩組治療前后IL-6、TNF-α水平比較 （±s）

組 別治療組n 63對(duì)照組62時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后IL-6（pg/ml）19.72±2.63 15.19±2.25①②19.71±3.39 18.76±3.38①TNF-α（ng/L）27.14±3.02 20.38±2.93①②27.32±3.62 26.32±3.62①

4 討論

非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷［4］。ALT、AST等是反映肝實(shí)質(zhì)損害的重要指標(biāo)，血清ALT水平明顯升高提示細(xì)胞發(fā)生壞死，AST持續(xù)升高提示肝實(shí)質(zhì)損害嚴(yán)重，是肝細(xì)胞慢性化程度加重的標(biāo)志。肝功能、血脂等指標(biāo)可作為NAFLD臨床療效評(píng)價(jià)的重要依據(jù)。

堅(jiān)持中等量的運(yùn)動(dòng)和飲食調(diào)整，對(duì)于非酒精性脂肪肝具有明顯改善作用。據(jù)研究［7］，有氧運(yùn)動(dòng)及減少能量及膽固醇的攝入能明顯降低TC、TC/HDL、TG及LDL水平。中等量的有氧運(yùn)動(dòng)相比于節(jié)食減重對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的改善作用更加明顯，能明顯降低血非酯化脂肪酸（FFA）水平及減少肝臟脂肪組織（VAT）面積［8］。運(yùn)動(dòng)還能減小脂肪細(xì)胞大小，降低脂質(zhì)含量，增加線粒體蛋白［9］。在肝臟中，瘦素（Leptin）能間接影響肝臟Kupffe細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子在肝星狀細(xì)胞的增加，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生［10］。脂聯(lián)素（APN）可改善肝脂肪變性、炎癥和肝纖維化［11］。研究表明，有效的運(yùn)動(dòng)能降低血清中瘦素并增加脂聯(lián)素濃度，從而改善肝脂肪變性、炎癥和肝纖維化［12］。因此，本研究在對(duì)照組及治療組均使用控制飲食加中等量有氧運(yùn)動(dòng)作為基礎(chǔ)治療。

非酒精性脂肪性肝病患者常表現(xiàn)為脅肋脹悶、肝區(qū)不適等，根據(jù)其癥狀、病因病機(jī)，可歸屬為中醫(yī)“ 脅 痛 ”“肝 癖 ”“ 肝 著 ”“ 積聚 ”“ 痰 濁 ”“ 濕 阻”等 范 疇 。其中濕濁內(nèi)停證患者常表現(xiàn)為形體肥胖、右脅脹悶、周身困重。痰濕內(nèi)停，困阻脾胃，脾胃運(yùn)化失常，可見(jiàn)脘腹脹滿、倦怠無(wú)力，食欲減退等不適。《石室秘錄》曰：“肥人多痰，乃氣虛也。虛則氣不能營(yíng)運(yùn)，故痰生之?！标U明了肥胖是本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛、陽(yáng)虛為本，痰濕為標(biāo)?！侗静菥V目·十劑》載：“風(fēng)藥可以勝濕，燥藥可以除濕，淡藥可以滲濕……濕而有熱，苦寒之劑燥之；濕而有寒，辛熱之劑燥之?！薄蹲C治匯補(bǔ)·濕癥》說(shuō)：“治濕不知理脾，非其治也?！睗裥袄ё杵⑽?，濕從寒化，可傷及脾陽(yáng)者，應(yīng)以采用輕疏靈動(dòng)方藥治療為主，使?jié)裥暗靡酝高_(dá)，再則可使脾運(yùn)得以健旺，因此本研究采用益氣化痰、健脾燥濕法治療本病，并根據(jù)患者兼證，加減活血、解毒、疏肝、補(bǔ)腎等中藥?，F(xiàn)代研究表明［13］，采用補(bǔ)腎健脾化痰法能明顯提高NAFLD患者APN水平，降低Leptin、白介素18（IL-18）及透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ膠原（CⅣ）等肝纖維化指標(biāo)水平，從而減少肝臟炎癥，抑制肝細(xì)胞壞死和纖維化。采用益氣化痰解毒中藥還能抑制肝組織核因子-κB（NF-κB）活化，從而阻斷NF-κB誘導(dǎo)纖維化因子、組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶等基因的表達(dá)這一重要過(guò)程，降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的含量，減輕TNF-α及TGF-β1等因子對(duì)肝細(xì)胞的破壞［14］。研究［15］還發(fā)現(xiàn)采用益氣化痰方能夠降低酒精性脂肪肝患者血清中TG、TC、LDL-C含量，抑制內(nèi)臟脂肪中脂蛋白酯酶（LPL）mRNA和蛋白表達(dá)，減少脂肪囤積，并能抑制胰島素抵抗［16］，降低ALT、γ-GT水平［17］，從而改善糖脂代謝紊亂及肝功能。

本研究采用益氣化痰之溫膽湯加減治療NAFLD患者。溫膽湯方中黨參、茯苓、竹茹、麩炒枳殼、化橘紅、法半夏、炙甘草等中藥具有理氣化痰、和胃利膽的功效，在溫膽湯中加入五指毛桃健脾化濕、行氣化痰、舒筋活絡(luò)；丹參祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩。諸藥合用，共奏益氣化痰、健脾燥濕之效。本研究表明，采用益氣化痰法，可降低TC、TG、LDL水平，升高HDL水平，改善脂質(zhì)代謝、肝功能，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而有效治療NAFLD，值得進(jìn)一步研究和臨床推廣應(yīng)用。