薛曉燕，郎小娥，侯 鑫，何 瀟，柴 娜，侯欽強(qiáng)，梁 瑛

精神分裂癥(schizophrenia，SCZ)是一種高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高疾病負(fù)擔(dān)的重型精神性疾病[1-2]，其終身患病率約1%[3]，多數(shù)首發(fā)SCZ病人伴有記憶力減退、注意力難以集中、語言功能下降等多維度認(rèn)知功能損害。認(rèn)知功能障礙作為SCZ的核心癥狀之一，常在典型精神癥狀表現(xiàn)之前已存在，可一定程度反映疾病嚴(yán)重程度，且與疾病預(yù)后密切相關(guān)[4]。因此，分析與首發(fā)SCZ認(rèn)知功能相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)對SCZ病情和預(yù)后評估及后續(xù)的治療均有重要意義?！巴桶腚装彼岽x失衡學(xué)說”在SCZ發(fā)病機(jī)制中備受矚目，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，參與機(jī)體甲硫氨酸循環(huán)，Hcy在血清中多以血清蛋白結(jié)合態(tài)存在，少數(shù)以游離態(tài)存在，血清Hcy水平異?？赡芘c首發(fā)SCZ病人認(rèn)知功能有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與認(rèn)知功能損害程度呈正相關(guān)[5-6]，但也有學(xué)者持不同態(tài)度[7-8]。本研究探討首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩選并收集2018年10月—2019年10月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科的150例首發(fā)未用藥SCZ病人作為試驗組；招募與試驗組年齡、性別匹配的健康志愿者90名作為對照組。所有研究對象均簽署知情同意書，且本研究方案獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗組符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分≥60分；18歲≤年齡≤45歲，性別不限；入組前未接受過任何治療的首發(fā)SCZ病人。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠及哺乳期或近期有生育計劃者；伴有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病或腦外傷史病人；酗酒、沖動、激越不能配合研究；智力測試≤70分。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集兩組性別、年齡、受教育時間和體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等。

1.3.2 量表評估 由兩名專業(yè)精神科醫(yī)生經(jīng)一致性培訓(xùn)后對兩組研究對象進(jìn)行重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(RepeatableBatteryfortheAssessmentof Neuropsychological Status，RBANS)量表評估，對試驗組進(jìn)行PANSS、漢密爾頓抑郁量表-17項(Hamilton Depression Scale 17，HAMD-17)評估。

1.3.3 實驗室指標(biāo)檢測 抽取兩組研究對象空腹靜脈血，測定血清Hcy水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與病情嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與PANSS評分、陰性癥狀、HAMD-17評分呈正相關(guān)(P<0.01)；與RBANS分、注意、即刻記憶和延遲記憶分值呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。以血清Hcy水平為自變量進(jìn)行線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平分別解釋PANSS評分、陰性癥狀和HAMD-17的38.4%、23.3%和29.3%；認(rèn)知方面，分別解釋RBANS總分、注意、即刻記憶和延遲記憶的47.8%、8.3%、29.8%和23.5%。詳見表2。

表2 首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

3 討 論

Gallhofer等[9]首先提出認(rèn)知功能障礙是SCZ的核心癥狀群之一后，學(xué)者們對SCZ病人認(rèn)知功能障礙特征、病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙是SCZ的原發(fā)性損害而非疾病結(jié)果[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，85%的SCZ病人存在認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響其注意、記憶、視空間結(jié)構(gòu)和語言等社會功能[11]。血清Hcy主要由腺苷甲硫氨酸分解產(chǎn)生，其代謝異常與首發(fā)SCZ關(guān)系已成為臨床研究的熱點之一[12]。多項研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SCZ病人認(rèn)知功能障礙與機(jī)體Hcy代謝失衡關(guān)系密切，但二者相關(guān)性結(jié)論尚存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與陰性癥狀嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能損害程度均呈正相關(guān)，這與相關(guān)研究結(jié)果[13-15]一致。Moustafa 等[8]研究未發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平與首發(fā)SCZ病人認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性。多項研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SCZ病人Hcy水平升高與注意、語言和執(zhí)行功能損害程度呈正相關(guān)[16-18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平與認(rèn)知的注意、即刻記憶和延遲記憶三個維度損害程度呈負(fù)相關(guān)。

首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平升高的原因及對認(rèn)知功能損害影響的病理機(jī)制尚不明確，推測Hcy可能從以下兩方面影響疾?。孩貶cy具有神經(jīng)毒性作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy通過N甲基-D天冬氨酸受體介導(dǎo)興奮性神經(jīng)毒性作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[19-20]。同時Hcy通過增加細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，提高線粒體內(nèi)活性氧類物質(zhì)水平，減少DNA甲基化，增加凋亡酶蛋白Caspase與Bax表達(dá)，抑制凋亡蛋白Bc122表達(dá)，激活凋亡程序，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，影響神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的正常構(gòu)建[21-22]。由此推測血清Hcy水平升高與首發(fā)SCZ有關(guān)。首發(fā)SCZ病人陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙主要與前額葉多巴胺相對缺乏和5-羥色胺功能降低有關(guān)，且多巴胺對背外側(cè)前額葉的工作記憶功能有重要影響，Hcy代謝失衡可抑制中樞多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)合成，影響前額葉皮質(zhì)功能，從而影響機(jī)體情感活動、學(xué)習(xí)、記憶、思維能力等各項高級功能[23]。故首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平越高，陰性癥狀和認(rèn)知功能損害越重。②氧化應(yīng)激假說。有研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SCZ病人認(rèn)知特征與氧化應(yīng)激標(biāo)志物密切相關(guān)，進(jìn)而提出氧化應(yīng)激參與首發(fā)SCZ認(rèn)知缺陷的發(fā)病機(jī)制[24]。神經(jīng)生化研究表明，血清Hcy與首發(fā)SCZ病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制可能由于高水平Hcy可提高大腦前額葉髓鞘少膠質(zhì)細(xì)胞對氧化應(yīng)激敏感性，首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平升高，其自身氧化生成氧自由基等活性氧類物質(zhì)增多，此類物質(zhì)聚集導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激發(fā)生，也與內(nèi)源性一氧化氮(NO)結(jié)合生成較強(qiáng)的細(xì)胞毒性物質(zhì)，破壞生物膜，導(dǎo)致大腦前額葉皮質(zhì)髓鞘形成減少和連接中斷，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[25]。

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平與即刻記憶和延遲記憶損害程度呈負(fù)相關(guān)，這可能是由于Hcy代謝產(chǎn)物內(nèi)源性硫化氫(H2S)參與學(xué)習(xí)和記憶機(jī)制，生理濃度H2S可易化海馬長時程增強(qiáng)，Hcy代謝障礙，內(nèi)源性H2S濃度降低，影響個體學(xué)習(xí)和記憶功能，從而引起病人出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[26]。5-羥色胺神經(jīng)元支配大腦海馬區(qū)域，且多種5-羥色胺受體在海馬區(qū)域高表達(dá)，首發(fā)SCZ病人血清Hcy代謝失衡，抑制5-羥色胺合成與表達(dá)，致使海馬5-羥色胺受體功能低下，出現(xiàn)記憶力減退等認(rèn)知功能障礙[27]。

綜上所述，血清Hcy是與首發(fā)SCZ病人多個認(rèn)知維度損害密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，臨床工作中，檢測首發(fā)SCZ病人血清Hcy水平可對病人病情和預(yù)后的評估提供依據(jù)，并對其陰性癥狀和認(rèn)知功能改善提供新思路。