張 愷 鄢 祺 阮善明

膀胱癌是臨床上常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一。膀胱癌在臨床上可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）、肌層浸潤(rùn)性膀胱及轉(zhuǎn)移性膀胱癌。NMIBC 是其中最常見的病理類型，占膀胱癌的78%[1]。根治性手術(shù)切除術(shù)是NMIBC 的主要治療手段，大多數(shù)患者可通過經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）治愈。據(jù)報(bào)道，盡管在膀胱癌術(shù)后行膀胱灌注化療可降低無疾病生存期，但膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高[2]。研究認(rèn)為，中藥可緩解膀胱灌注化療引起的副作用，如尿頻尿急尿痛、惡心嘔吐納差及尿常規(guī)異常等，同時(shí)也可以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率，但其療效仍有待評(píng)估[3]。本文檢索2000 年—2019 年中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT），采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)其進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方等中文數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)研究。中文檢索詞∶膀胱癌，膀胱惡性腫瘤，膀胱腫瘤，中醫(yī)，中西醫(yī)，中藥，中醫(yī)藥，復(fù)方，湯劑，臨床試驗(yàn)，觀察，比較，研究。在PubMed、EMBASE 等英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)外文文獻(xiàn)，英文檢索詞∶Bladder Carcinoma，Bladder Tumor，Bladder Cancer，Traditional Chinese medicine，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine，TCM，Herb，Decoction，Clinical Trial，Study。檢索時(shí)間∶2000 年1 月—2020 年1 月。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）納入的研究有NMIBC 的病理學(xué)診斷；（2）干預(yù)措施∶中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC根治術(shù)后的RCT；（3）西醫(yī)組采用TURBT 術(shù)后聯(lián)合膀胱灌注治療方案，而中醫(yī)組在西醫(yī)組的治療基礎(chǔ)上另加中藥干預(yù)治療，如自擬方、辨證用藥、中成藥等；（4）納入的研究必須包括主要結(jié)局指標(biāo)，可包括或不包括次要結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)∶1 年或2 年復(fù)發(fā)率。次要指標(biāo)∶（1）6 個(gè)月復(fù)發(fā)率；（2）膀胱刺激征∶如尿頻、尿痛、尿急等；（3）血尿；（4）發(fā)熱；（5）胃腸道反應(yīng)∶如惡心、嘔吐、納差等；（6）尿常規(guī)異?！冒虬准?xì)胞異常和尿紅細(xì)胞異常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）含有肌層浸潤(rùn)性或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的研究；（2）手術(shù)方式含有除TURBT 術(shù)以外的其他術(shù)式；（3）治療方式包括全身化療的研究；（4）重復(fù)在學(xué)術(shù)期刊或會(huì)議論文上發(fā)表的研究；（5）無藥物治療的臨床試驗(yàn)，包括推拿或者針灸等。

1.3 資料提取 由兩位研究員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，對(duì)符合要求的臨床試驗(yàn)納入研究，提取各研究的基本資料，同時(shí)相互核對(duì)，如對(duì)結(jié)果有不同意見，通過討論或者咨詢第3 名研究員解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 網(wǎng)站的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)法則對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚等。同時(shí)根據(jù)Jadad 評(píng)價(jià)表對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行量化分析[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究選用RevMan 5.2 版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究的效應(yīng)量均是計(jì)數(shù)資料，選用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）進(jìn)行分析。臨床試驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)選用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.10 和I2＜20%時(shí)，表明各臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，當(dāng)P≤0.10 或者I2≥20%時(shí)，表明各臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性較差，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行矯正，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。同時(shí)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 本研究共納入13 篇文獻(xiàn)?？偛±龜?shù)1077 例，包括西醫(yī)組521 例，中醫(yī)組556 例。納入研究的各臨床試驗(yàn)的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的文獻(xiàn)均由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取和根據(jù)Jadad 量表評(píng)分。結(jié)果顯示，所有文獻(xiàn)Jadad 評(píng)分均≤3 分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的各臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 納入研究的13 篇文獻(xiàn)西醫(yī)組和中醫(yī)組基線均一致。4 篇[7-8，10，12]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[13]采用了隨機(jī)平行分組法，1 篇[15]采用了抓鬮法，剩余7 篇[5-6，9，11，14，16-17]僅提及隨機(jī)，但未描述具體隨機(jī)方法。13 篇文獻(xiàn)中只有1 篇[16]提及盲法，采用單盲設(shè)計(jì)；5 篇[5，8-9，11-12]描述了隨訪情況。風(fēng)險(xiǎn)偏倚見圖1。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 1 年復(fù)發(fā)率 有11 項(xiàng)研究[5-11，13-15，17]報(bào)道了1年復(fù)發(fā)率，共831 例，中醫(yī)組431 例，西醫(yī)組400 例。1 年復(fù)發(fā)率的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.91，I2=0%），因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的1 年復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.29，0.60]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低1 年復(fù)發(fā)率，見圖2。

2.4.2 2 年復(fù)發(fā)率 有7 次研究[5-6，11-13，15-16]報(bào)道了2年復(fù)發(fā)率，共619 例，中醫(yī)組311 例，西醫(yī)組308 例。2 年復(fù)發(fā)率的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.70，I2=0%）。因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的2 年復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，OR=0.37，95%CI[0.27，0.53]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低2 年復(fù)發(fā)率，見圖3。

2.4.3 6 個(gè)月復(fù)發(fā)率 有5 次研究[7-9，13，17]報(bào)道了6 個(gè)月復(fù)發(fā)率，共380 例，中醫(yī)組205 例，西醫(yī)組175 例。6 個(gè)月復(fù)發(fā)率的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.93，I2=0%）。因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的6 個(gè)月復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.09，OR=0.57，95%CI[0.30，1.10]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療并不能降低6 個(gè)月復(fù)發(fā)率，見圖4。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 風(fēng)險(xiǎn)偏倚匯總圖

圖3 兩組2 年復(fù)發(fā)率Meta 分析圖

2.4.4 膀胱刺激征 有8 項(xiàng)研究[5-7，9，11-12，15，17]報(bào)道了膀胱刺激征，共631 例，中醫(yī)組315 例，西醫(yī)組316例。膀胱刺激征的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.98，I2=0%）。因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組的膀胱刺激征發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，OR=0.30，95%CI[0.20，0.44]），說明與西醫(yī)組比較，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低膀胱刺激征的發(fā)生率，見圖5。

2.4.5 血 尿 有9 項(xiàng)研究[5-9，11-12，15，17]報(bào)道了血尿，共727 例，中醫(yī)組379 例，西醫(yī)組348 例。血尿的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.95，I2=0%）。因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的血尿發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.27，0.65]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低血尿的發(fā)生率，見圖6。

圖4 兩組6 個(gè)月復(fù)發(fā)率Meta 分析圖

圖5 兩組膀胱刺激征Meta 分析圖

圖6 兩組血尿Meta 分析圖

2.4.6 發(fā) 熱 有7 項(xiàng)研究[5-6，10-12，15，17]報(bào)道了發(fā)熱，共527 例，中醫(yī)組264 例，西醫(yī)組263 例。發(fā)熱的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.98，I2=0%）。因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的發(fā)熱發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，OR=0.50，95%CI[0.32，0.77]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低發(fā)熱的發(fā)生率，見圖7。

2.4.7 胃腸道反應(yīng) 有7 項(xiàng)研究[5-6，9-12，15]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)，共549 例，中醫(yī)組274 例，西醫(yī)組275 例。胃腸道反應(yīng)的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.82，I2=0%）。因此，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，OR=0.39，95%CI[0.27，0.59]），說明與西醫(yī)組比較，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，見圖8。

2.4.8 尿常規(guī)異常 有3 項(xiàng)研究[11，15，17]報(bào)道了尿常規(guī)異常，共220 例，中醫(yī)組110 例，西醫(yī)組110 例。尿常規(guī)異常的各研究間的同質(zhì)性較好（P=0.63，I2=0%）。因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組的尿常規(guī)異常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，OR=0.37，95%CI[0.20，0.69]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低尿常規(guī)異常的發(fā)生率，見圖9。

圖7 兩組發(fā)熱Meta 分析圖

圖8 兩組胃腸道反應(yīng)Meta 分析圖

圖9 兩組尿常規(guī)異常Meta 分析圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)報(bào)道1 年復(fù)發(fā)率的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估。漏斗圖分析結(jié)果顯示，圖形左右對(duì)稱性一般，說明本研究存在發(fā)表偏倚的可能，其原因與納入研究的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少密切相關(guān)。見圖10。

2.6 敏感性分析 對(duì)報(bào)道1 年復(fù)發(fā)率的研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。將逐一剔除各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究重新進(jìn)行Meta 分析，與原結(jié)果相比較，各研究的同質(zhì)性及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無明顯變化。

3 討論

圖10 1 年復(fù)發(fā)率漏斗圖

中醫(yī)文獻(xiàn)無膀胱癌的記載，但據(jù)其臨床癥狀，可歸為“尿血”“溺血”“癃閉”等范疇[18]。中醫(yī)認(rèn)為膀胱癌的病機(jī)以脾腎虧虛為本，濕熱瘀毒為標(biāo)，治療上以健脾補(bǔ)腎、清熱利濕、解毒祛瘀和通利水道為主[19-21]。臨床實(shí)踐證明，中醫(yī)藥在降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率、減輕膀胱灌注化療引起的不良反應(yīng)、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量方面療效顯著[22-23]。目前有關(guān)于中藥聯(lián)合膀胱灌注化療對(duì)膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率影響的臨床研究，但數(shù)量和質(zhì)量有限。

本研究共納入文獻(xiàn)13 篇，總病例數(shù)1077 例，包括西醫(yī)組521 例，中醫(yī)組556 例。Meta 分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術(shù)后在降低1 年及2 年復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于單純膀胱灌注方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在6 個(gè)月復(fù)發(fā)率方面無明顯差異，可能與隨訪期短，中醫(yī)優(yōu)勢(shì)尚未體現(xiàn)相關(guān)。此外，在不良反應(yīng)方面，中藥聯(lián)合膀胱灌注能夠顯著給NMIBC 根治術(shù)后患者獲益，改善膀胱刺激征，降低血尿發(fā)生率，減輕發(fā)熱等癥狀，緩解胃腸道反應(yīng)，減少尿常規(guī)異常的發(fā)生。

本研究存在的局限性∶（1）臨床上有關(guān)中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)較少，本文最終納入13 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并且無外文文獻(xiàn)，存在語言偏倚的可能。（2）納入研究的質(zhì)量等級(jí)都不高，Jadad 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示無高質(zhì)量文獻(xiàn)。盡管所有文獻(xiàn)都提及“隨機(jī)”字樣，然而只有4 篇[7-8，10，12]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[13]采用了隨機(jī)平行分組法，1篇[16]采用了抓鬮法，余下的7 篇[5-6，9，11，14，16-17]并未描述具體的隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)的基本特征均具有可比性，但13 篇文獻(xiàn)中無一描述分配隱藏，只有1 篇[17]提及盲法，采用單盲設(shè)計(jì)。此外，僅有5 篇[5，8-9，11-12]描述了隨訪情況，故不能排除實(shí)施偏倚、選擇偏倚、測(cè)量偏倚及報(bào)告偏倚等可能。（3）1 年復(fù)發(fā)率的漏斗圖分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)本研究存在發(fā)表偏倚的可能，其原因可能與納入研究的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少（13 項(xiàng)），樣本量?。?077 例）相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術(shù)后能夠降低1 年和2 年的復(fù)發(fā)率，但在降低6 個(gè)月復(fù)發(fā)率方面效果不理想，同時(shí)能夠改善膀胱灌注化療引起的不良反應(yīng)，減弱膀胱刺激征，降低血尿發(fā)生率，減輕發(fā)熱等癥狀，緩解胃腸道反應(yīng)，減少尿常規(guī)異常的發(fā)生。鑒于納入本研究的臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量均較不高，上述結(jié)果有待多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照雙盲等高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，從而為中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術(shù)后的臨床診療提供更高級(jí)別的證據(jù)。