閆素英 姚淋尹 馮燕軍 李希平 魏永祥

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)是耳鼻喉科中的一種常見疾病，其病因為胃腸內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位而導(dǎo)致的一系列癥狀和體征[1]。該病主要的臨床表現(xiàn)為咽喉部異物感、聲嘶、咳嗽等，嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)喉室消失，患者的生活質(zhì)量常受到嚴(yán)重的影響[2]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSA) 患者有較高的LPRD發(fā)病率，文獻(xiàn)[3]報道可占OSA患者人數(shù)的38.5%～78.9%, 隨著人們健康意識的提升，其在耳鼻喉科門診中占比日漸增加。除積極治療OSA外，對于LPRD目前臨床上主要使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行治療。奧美拉唑作為常用的藥物之一，雖然能在一定程度上改善了患者的反流癥狀，但單一用藥的治療效果并不十分顯著，治療周期較長，可能會加重胃腸道不適，甚至導(dǎo)致心肌損傷[4]。另外研究[5]顯示，咽喉反流性疾病的原發(fā)部位為胃賁門，促胃動力藥可以加速食管和胃對內(nèi)容物的清除，對反流癥狀的治療具有重要意義。因此，本研究采用多潘立酮聯(lián)合奧美拉唑治療LPRD伴發(fā)OSA，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2019年5月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院收治的LPRD伴發(fā)OSA患者81例為研究對象，按照組間年齡、性別、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(sleep apnea hypopnea index，AHI)頻率匹配的原則分成為觀察組與對照組，其中觀察組45例，男性21例，女性24例，年齡18～69歲，平均年齡(37.23±12.23)歲,AHI為21.4±5.83；對照組中36例，男性19例，女性17例，年齡18～70歲，平均年齡(37.88±11.23)歲,AHI為19.9±6.28。兩組患者的年齡、性別、AHI等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識》(2015 年)[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18歲;③所有患者均經(jīng)安貞醫(yī)院睡眠中心經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖檢測儀檢查，診斷為阻塞性睡眠呼吸暫停(AHI≥5)；④本研究經(jīng)患者同意并簽署書面知情同意書；本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，并獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn),倫理審批號：019063X。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙的患者；②患有扁桃體炎、急性上呼吸道感染等咽喉、呼吸道相關(guān)疾病的患者；③合并有阿爾茨海默病或精神障礙的患者；④OAS患者接受手術(shù)治療者;⑤依從性差中途退出者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)的健康指導(dǎo)，包括避免吸煙、飲酒、濃茶、咖啡，睡前3 h禁食等行為。在此基礎(chǔ)上對照組患者給予奧美拉唑腸溶膠囊餐前20 mg口服，2 次/d；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予多潘立酮10 mg 口服，3次/d，均連續(xù)使用6周。

1.3 咽喉反流癥狀評價

治療開始前完成咽喉反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index, RSI)測量，并分別由兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生完成對受試者的咽喉部電子喉鏡檢查及反流體征指數(shù)(reflux finding score, RFS)評分。治療6周后重復(fù)進(jìn)行上述檢查和評分。

1.4 評價指標(biāo)

(1)臨床治療效果：顯效：咽喉部癥狀消失，電子喉鏡下咽喉部未見水腫、充血；有效：咽喉部癥狀減輕，電子喉鏡下見咽喉部病變水腫、充血等有明顯好轉(zhuǎn)；無效：咽喉部癥狀及電子喉鏡下水腫、充血未見明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化。

(2)臨床癥狀和體征：RSI量表包括聲嘶、清嗓、痰多或涕后流等9項癥狀，每項從無到嚴(yán)重按0～5分進(jìn)行評價，總分為45分；RFS量表包括假聲帶溝、喉水腫、紅斑或充血等8項喉鏡下體征，總分26分。

(3)胃蛋白酶濃度：治療前后采集患者喉部黏液標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測胃蛋白酶濃度。標(biāo)本采集為經(jīng)纖維喉鏡吸引器吸取咽喉部黏液分泌物。

(4) 不良反應(yīng)：包括精神心理改變和不適、胃腸道不適、過敏反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果的比較

治療組與對照組治療6周后的臨床總有效率(包括顯效和有效)分別為73.3%以及44.4%，治療組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組患者治療前后的RSI和RFS評分

治療前，兩組患者的RSI和RFS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的RSI和RFS評分均顯著下降，且觀察組明顯的低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 兩組之間的臨床治療效果比較

表2 兩組患者治療前后的RSI和RFS評分比較

2.3 唾液胃蛋白酶濃度

治療前，兩組患者的唾液胃蛋白酶濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的胃蛋白酶濃度評分均有所下降，且觀察組明顯的低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組患者治療前后胃蛋白酶濃度變化比較

2.4 不良反應(yīng)

觀察組中有2例出現(xiàn)腹脹，3例發(fā)生便秘，對照組中有1例胃脹氣，3例腹脹，2例便秘，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正χ2=0.159，P=0.690，表4)。

3 討論

近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人們健康意識的提高，OSA患者的就診率日漸提高；而越來越多的研究[3,7-8]證明OSA患者中LPRD的發(fā)生率較普通人明顯增高。較OSA患者不伴LPRD者，前者睡眠時更容易覺醒從而影響日間的生活[9];故其積極治療對人群生活質(zhì)量的改善有重要的意義。但對于OSA伴發(fā)LPRD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，且其的癥狀和體征多種多樣，缺乏特異性，其診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)也還存在許多問題，因此，臨床中常常存在認(rèn)識不足或過度診斷、治療不規(guī)范等現(xiàn)象[10]。但大部分的研究[11-12]結(jié)果顯示LPRD的發(fā)病機(jī)制主要包括反流理論和反射理論，患者的食管括約肌受到破壞后失去保護(hù)作用，胃內(nèi)容物反流至咽喉處，胃酸侵蝕食管黏膜，引起支氣管痙攣和黏液分泌，使咽喉部無法自動清除胃酸等物質(zhì)。因此，合理抑制胃酸，改善胃部蠕動和消化對改善LPRD癥狀具有重要的意義。

表4 兩組患者用藥后不良反應(yīng)比較

奧美拉唑腸溶片為常用的質(zhì)子泵抑制劑，是臨床常用藥物之一。其可以有效地刺激胃竇G細(xì)胞，提高胃泌素水平，降低胃液中的胃酸水平，從而減少胃酸對咽喉部的刺激，改善反流引起的咳嗽、異物感、聲嘶等癥狀[13]；奧美拉唑尚可對三磷酸腺苷酶、鉀離子、氫離子等物質(zhì)之活性具有抑制作用，這在一定程度上降低了胃酸濃度和胃蛋白酶活性，減輕了炎性反應(yīng)，促進(jìn)了黏膜組織修復(fù)[14]。研究[15]顯示，奧美拉唑腸溶片對LPRD具有較好的治療效果，但其治療療程尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識且存在單一用藥療程較長，患者依從性差的缺點。多潘立酮片是一種外周多巴胺受體阻滯劑，是目前臨床上一種應(yīng)用廣泛的促胃腸動力藥，可以可作用于胃腸壁，增強(qiáng)胃腸蠕動能力，提高括約肌張力，避免胃內(nèi)容物反流至咽喉部，對改善LPRD具有明顯的效果。兩者聯(lián)合使用不僅能減少反流的發(fā)生，還可以減輕胃酸對咽喉黏膜的損傷[16]。

本研究中，聯(lián)合兩種藥物治療6周后臨床治療效果總有效率可達(dá)到73.3%，明顯高于對照組(44.4%)；此指標(biāo)受患者主觀影響較大；為了增強(qiáng)結(jié)果的可靠性，本研究增加了RSI和RFS評分、喉部黏液標(biāo)本胃蛋白酶檢測。本研究結(jié)果顯示，治療組的RSI和RFS評分、喉部黏液標(biāo)本胃蛋白酶濃度均顯著低于對照組。由此表明多潘立酮聯(lián)合奧美拉唑?qū)Ψ戳餍匝屎硌装榘l(fā)OSA患者，可以顯著促進(jìn)臨床癥狀和體征的改善，并進(jìn)一步改善其睡眠和生活質(zhì)量。進(jìn)一步對安全性分析發(fā)現(xiàn)，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；可見多潘立酮聯(lián)合奧美拉唑未增加患者的不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，多潘立酮聯(lián)合奧美拉唑治療LPRD伴發(fā)OSA患者治療效果顯著，能夠較顯著改善患者的臨床癥狀和體征，安全性高，值得在臨床進(jìn)行廣泛推廣。