冉 爍，俞 吉，朱裕林

伏立康唑是合成的第二代三唑類抗真菌藥物，具有抗菌作用強，抗菌譜廣的特點，為氟康唑衍生物。但該藥在體內(nèi)代謝呈非線性藥物代謝動力學特征，個體間差異較大，屬于特殊級使用抗菌藥物［1］。衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2009］38號文及《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》等相關(guān)文件中均明確規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》對抗菌藥物分級管理，要求合理使用抗菌藥物，以減少過度使用和不合理使用所致的藥物耐藥［2］。

逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）核心思路是通過歸一化原始數(shù)據(jù)矩陣，確定有限方案中的最佳及最差方案，并計算出某一方案與最優(yōu)方案及最劣方案間的距離，而計算出該方案與理想方案的接近度，并以此為參照，對各個方案進行評價［3］。TOPSIS法具有合理、簡便、靈活的特點，是醫(yī)療質(zhì)量綜合評價中常用的目標決策分析方法［4］。藥物利用評價（drug use evaluation，DUE）是三級醫(yī)院評審中的重要條款，是指依據(jù)預(yù)設(shè)的標準，對患者在藥物治療全過程中所涉及的藥物選擇、給藥途徑與給藥劑量等方面是否合理而開展的評價，其目的是為獲取最佳治療效果［5］，藥物利用評價工作的開展是臨床藥師工作中的一項重要內(nèi)容。

筆者首先通過建立伏立康唑注射液DUE標準，再結(jié)合TOPSIS法對筆者所在醫(yī)院2019年1月—9月中60份使用了伏立康唑注射液的歸檔病歷進行了藥物利用評價分析，以此判斷醫(yī)院臨床使用伏立康唑注射液的合理程度。

1 資料與方法

1.1資料來源利用HIS系統(tǒng)抽取醫(yī)院2019年1月—2019年9月使用伏立康唑注射液的相關(guān)病例，剔除資料不完整（如無停藥時間）的不合格病歷后共收集到60份原始病歷。

1.2研究方法

1.2.1 伏立康唑DUE標準的建立 筆者參考伏立康唑說明書（商品名：威凡，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）、《馬丁代爾藥物大典》［6］《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》［7］《實用內(nèi)科學》［8］《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》［9］等，依據(jù) DUE 標準操作指南［10］，初步擬定醫(yī)院伏立康唑注射液的DUE標準，從用藥的指征、過程與結(jié)果三方面出發(fā)總結(jié)，分別設(shè)立一級指標和二級指標，如將適應(yīng)證、管理指標與藥物的用法用量等作為一級指標，同時每個一級指標下均設(shè)多個二級指標，并一對一、點對點咨詢醫(yī)院相關(guān)臨床醫(yī)學和藥學專家，以合理性、科學性和實用性的標準就上述DUE評價標準中各項指標進行補充與修改，并依據(jù)評價標準制定伏立康唑注射液評價細則（表 1）。

1.2.2 調(diào)查表格的設(shè)計 設(shè)計伏立康唑注射液合理用藥評價表，主要內(nèi)容：（1）基本情況：科室、住院號、性別、年齡、治療時間及具體給藥方案；（2）評價結(jié)果：一級指標、二級指標，二級指標中含有0、1與2的評價，分別代表合理、不合理與其他的評價。每份病歷均依照評價細則進行評價并統(tǒng)計結(jié)果。

1.3數(shù)據(jù)庫建立與評價

1.3.1 建立數(shù)據(jù)庫 收集評價表并將評價結(jié)果統(tǒng)計后錄入Excel表格，建立數(shù)據(jù)庫，結(jié)合設(shè)計的伏立康唑藥物利用評價標準分別用I1、I2等指代評價指標，對相應(yīng)評價結(jié)果進行綜合統(tǒng)計，使用打分制對相應(yīng)結(jié)果進行評價，0代表合理賦予10分，1代表不合理賦予0分，同時根據(jù)情況對不確定的2根據(jù)具體情況分別賦予5或7分，并將統(tǒng)計結(jié)果錄入Excel。

表1 伏立康唑合理用藥評價細則

續(xù)表1

1.3.2 權(quán)向量的計算 對于多指標的評價，首先需要分別確定各個指標的相對權(quán)重，筆者結(jié)合參考文獻［11］，確定選用基于屬性的 AHM（Attribute Hierarchical Model）法確定各評價指標的權(quán)重，該次點評共有 N（N=19）個指標 N1～N19，確定各指標權(quán)重并量化成數(shù)值進行比較，若數(shù)值越高則表示重要性越高，如μij代表第J個指標相對于第i個指標的相對重要性比值，μii代表第i個指標相對于自身的比較， 而兩項指標均滿足：μij≥0，μji≥0 且 μij+μji=1。構(gòu)成相對屬性判斷矩陣（Eij）19＊19，筆者按照公式（3）進行一致性檢驗，再依據(jù)公式（4）求得相對屬性權(quán)重。

1.3.3 利用加權(quán)TOPSIS法進行伏立康唑注射液藥物利用評價 建立伏立康唑注射液相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)矩陣，參考加權(quán)TOPSIS法綜合評價在EXCEL中的實現(xiàn)方式［12］，通過評價結(jié)果同趨勢化、無量綱化，得到最優(yōu)與最劣方案，再通過計算某一方案與最優(yōu)方案間的加權(quán)歐式距離評價其與最優(yōu)方案的逼近程度Ci，若Ci越接近1，則說明其評價結(jié)果越優(yōu)；反之，若越接近0，則說明其評價結(jié)果越劣。

2 結(jié)果

2.1權(quán)重的計算與最優(yōu)解及最劣解的確定通過對屬性判斷矩陣進行的一致性檢驗，提示符合一致性的要求，并求得相對屬性權(quán)向量、最優(yōu)解及最劣解。

2.2各評價指標與最優(yōu)方案的接近程度筆者用病歷分析得到的Ci值與最優(yōu)方案（Ci值為1）的接近程度作為相對接近程度，對60份使用了伏立康唑注射液的歸檔病歷進行分析。評價結(jié)果顯示在60份病例中，相對接近程度＜60%者24例（40%），60%～70%者 14 例（23．33%），70%～80%者 11 例（18．33%），80%～90%者 3例 （5%），＞90%者 8例 （13．33%）。TOPSIS加權(quán)法的優(yōu)勢是將每一份病歷中伏立康唑注射液用藥的合理性轉(zhuǎn)化為可以直接進行比較值，結(jié)合專家咨詢及對醫(yī)囑的綜合評價并參考相關(guān)文獻［13］，將接近度＜60%的評價為不合理處方，60%～80%的評價為基本合理病歷，＞80%的病歷評價為合理病歷，其中處方不合理率為40%（表2）。

表2 相對接近程度統(tǒng)計表

2.3評價結(jié)果

2.3.1 用藥指征評價 參考伏立康唑藥品說明書，在調(diào)研的60份病歷中未出現(xiàn)無適應(yīng)證用藥情況，但在所調(diào)閱病歷中存在診斷不全的情況，如骨科一份病歷，診斷為股骨頸骨折，病程錄中雖記載有肺部感染情況但無該診斷。在對伏立康唑使用權(quán)限上，60份病歷中，有7份病歷中伏立康唑注射液的醫(yī)囑是由非具備高級職稱人員的醫(yī)師開具，而且事后也未補充相關(guān)資料，這也說明醫(yī)院抗菌藥物管理工作仍需加強。同時，大多數(shù)屬于選用伏立康唑注射液開始經(jīng)驗性治療，其中有24份病歷在制定初始治療方案時未行細菌學培養(yǎng)或?qū)嶒炇壹毦鷮W檢查，提示對伏立康唑耐藥但臨床醫(yī)師仍然經(jīng)驗性選用該藥。此次所抽查的60份病歷中，ICU科和呼吸科占42例，伏立康唑為抑菌劑，未有實驗室證據(jù)下的長期反復(fù)經(jīng)驗性使用會增加耐藥菌株的出現(xiàn)而導致臨床治療失敗率增加，因此結(jié)合藥敏學結(jié)果的藥物選擇尤其重要。60份病歷中，僅有36份做了藥敏學檢查，存在過度依賴經(jīng)驗性用藥情況。

2.3.2 用藥過程評價 對藥物治療過程進行評價，可促進藥物安全、合理、有效的使用，評價結(jié)果顯示，在應(yīng)用伏立康唑注射液的過程中，溶劑的選擇、給藥的時機及溶液的配制等均較規(guī)范，但伏立康唑為濃度依賴性抗菌藥物，在說明書中明確指出無論何種給藥方式，在首次給藥時均需給予負荷劑量。但在所調(diào)閱60份患者病歷中，僅有2份給予了符合劑量。同時，在藥物治療過程中，由于伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 的底物，合并使用酶誘導或抑制劑均及個體的基因型差異均會對伏立康唑的代謝產(chǎn)生影響，其中合并使用酶誘導劑會增加轉(zhuǎn)運體活性，導致伏立康唑血藥濃度降低，而合并使用酶抑制劑會引起伏立康唑血藥濃度升高。筆者在點評工作中發(fā)現(xiàn)，有多個病例均為不合理使用酶誘導劑或抑制劑，如不恰當?shù)穆?lián)用奧美拉唑、泮托拉唑；因為伏立康唑治療窗較窄，奧美拉唑為CYP2C19抑制劑，合并使用會導致伏立康唑血藥濃度升高，引起不良反應(yīng)。而泮托拉唑肝藥酶抑制作用會也會導致伏立康唑血藥濃度升高，過高的伏立康唑血藥濃度也會負反饋引起泮托拉唑代謝異常，導致患者的肌病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝功能損害及急性腎衰竭［14］。

同時，CYP2C19酶對伏立康唑藥物代謝動力學有明顯影響，會導致伏立康唑存在顯著的個體差異［15］。而根據(jù)CYP2C19的基因型，可將患者分為弱代謝型 （Poor Metabolizer，PMs）CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3 或 CYP2C19＊3/＊3；中間代謝型（Intermediate metabolizer，IMs） 及 快 代 謝 型（Extensive Metabolizer，EMs）（＊1/＊1）［16］。 但此次所調(diào)查對象，臨床醫(yī)師未針對患者不同群體而進行個體化給藥。學者楊昭毅等［17］報道1例患者服用伏立康唑后導致視覺障礙伴肝功能損害，經(jīng)排查后發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng)與患者CYP2C19基因型為中間代謝型有關(guān)。連玉菲等［18］報道了一例慢代謝型患者使用伏立康唑注射液200 mg，q12 h給藥后引起皮疹及黃綠視的不良反應(yīng)，該患者后經(jīng)劑量調(diào)整為100 mg，q12 h給藥后未再次出現(xiàn)上述反應(yīng)。該文所研究60例病例對象所使用伏立康唑，臨床醫(yī)師均按照說明書中用法使用，未針對患者不同的生理狀況設(shè)計個體化方案。梁峰華［19］采用PCR-RFLP技術(shù)考察了49例侵襲性真菌感染患者給予伏立康唑注射液后血藥濃度與基因組學的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM組血藥濃度明顯高于 IM 組（P＜0．05），IM 組高于 EM 組（P＜0．05），此外，基因多態(tài)性對各組的藥物療效及不良反應(yīng)的產(chǎn)生均有顯著性影響（PP＜0．05）。由此可見，CYP2C19基因多態(tài)性對設(shè)計伏立康唑個體化給藥方案有重要意義。關(guān)于CYP3A在伏立康唑的代謝影響，Murayama 等［20］發(fā)現(xiàn)，在 CYP2C19 弱代謝患者群體中，伏立康唑主要通過CYP3A代謝為羥基化產(chǎn)物，這種途徑可能是CYP2C19弱代謝患者群體的主要代謝途徑。

因此，臨床使用中，建議臨床醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合患者基因型使用伏立康唑，若患者基因型為IM型，可按常規(guī)劑量給藥，若為EM型，在常規(guī)劑量給藥情況下結(jié)合血藥濃度進行監(jiān)測，若濃度過低，需增加給藥劑量。而對PM型患者，需在說明書推薦給藥方案上減少劑量并檢測CYP3A4的基因多態(tài)性，非慢代謝者可給予說明書推薦劑量或適當增加劑量［21］，并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測結(jié)果而制定個體化的伏立康唑給藥方案，是實現(xiàn)基因?qū)蛐詡€體化治療的重要方式之一。

2.3.3 用藥后的評價 通過對患者的癥狀、體征、實驗室及病原學檢查可以評價伏立康唑注射液的臨床療效。60份使用了伏立康唑注射液的病歷中，體征好轉(zhuǎn)的占65%，但在使用伏立康唑注射液60份病歷中，評價療效的實驗室檢查及微生物再送檢率較低，多數(shù)病歷在制定治療方案或初始治療方案不滿意時采取了療效監(jiān)測措施，如血常規(guī)監(jiān)測、實驗室微生物檢查等，但僅有20例經(jīng)實驗室病原學檢查提示經(jīng)臨床治療后好轉(zhuǎn)。

同時，在此次伏立康唑評價病例中，大部分患者均患有2種及以上的疾病，機體情況復(fù)雜，其中不乏肝癌、肝硬化、糖尿病腎病、高脂血癥等患者。如病例中有一患者因使用精蛋白生物合成人胰島素注射液而出現(xiàn)低血糖的不良反應(yīng)，其原因主要為精蛋白生物合成人胰島素注射液主要經(jīng)腎胰島素酶水解，而伏立康唑可以抑制胰島素代謝酶活性，導致滅活減少，使胰島素在血中濃度升高而引起血糖下降，導致不良反應(yīng)［22］。由于伏立康唑與許多藥物均可發(fā)生相互作用，所以臨床醫(yī)師在合并用藥時務(wù)必謹慎，盡量簡化用藥，必須合并用藥時需根據(jù)藥理學特點調(diào)整給藥劑量并進行血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師也需牢記藥物的相互作用提點，協(xié)助醫(yī)囑的審核，確保用藥安全。

3 討論

三級醫(yī)院評審目錄中在藥事管理部分提出，需開展專項藥物利用評價工作，而其該項工作的核心點就是需要建立完善的藥物利用評價標準。在未開展結(jié)合TOPSIS法的藥物利用評價工作之前，醫(yī)院是按照藥物說明書對目標藥物進行評價，具體點評工作中，點評結(jié)果與某個具體點評人密切相關(guān)，學歷、工作年限、工作經(jīng)驗等不同對同一份病歷的評價差異較大［23］，存在主觀隨意性太強，一致性較差的特點，其評價結(jié)果往往只能為合理、基本合理或不合理，且基本合理醫(yī)囑較多，工作結(jié)束后其匯總指標又無法反映每份病歷資料情況，導致對后續(xù)工作指導意義不強。而AHM法具有區(qū)分度高，隨意性低的特點。因此，臨床藥師采用AHM法確定的19項二級評價指標的相對權(quán)重，TOPSIS法可以充分利用所有原始數(shù)據(jù)，不僅可以判斷出每份病歷的合理情況，而且計算出各個指標的總合理率，無疑，結(jié)合TOPSIS法的專項藥物點評工作更適用于質(zhì)量管理與改進［24］。

筆者在參考相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合專家意見，建立了伏立康唑注射液的DUE標準，建立的伏立康唑注射液DUE標準基本滿足研究的需求，相應(yīng)評價結(jié)果提示醫(yī)院伏立康唑注射液的不合理使用現(xiàn)象目前仍較為明顯，“給藥劑量”“細菌學培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果”“處方醫(yī)師權(quán)限”“藥物的不恰當聯(lián)用”等指標是導致醫(yī)囑不合理的主要原因，大部分臨床醫(yī)師使用伏立康唑注射液不夠規(guī)范，仍然停留在主觀經(jīng)驗性用藥層次上，應(yīng)加強管理并規(guī)范用藥以減少不合理用藥現(xiàn)象。