劉 怡，姜紅菊

現(xiàn)代社會，生活水平改善及老齡化加劇，冠心病的發(fā)病率逐年提高，其中急性冠脈綜合征（Acute coronary syndromes）的患者占多數(shù)，急性冠脈綜合征作為臨床致死率較高的疾病，其中抗血小板聚集治療是其重要且不可或缺的部分，阿司匹林作為臨床使用多年的抗血小板聚集藥物，對抗血小板聚集的治療效果為臨床所證實，但是根據(jù)臨床醫(yī)師長期使用經(jīng)驗以及臨床效果其不良反應的產(chǎn)生受到更多關注，所以對于ACS患者治療方面抗聚集治療以及預防其不良反應的發(fā)生應同時兼顧。吲哚布芬作為一種抗血小板藥物，療效機制與阿司匹林類似，主要是通過減少環(huán)氧化酶的活性（COX）降低花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷素（TXA2）和前列腺素（PG），因為其中TXA2是作為媒介來導致血小板聚集形成血栓的重要因素［1］。近年來吲哚布芬被廣泛應用到臨床中，該次研究主要是進一步比較吲哚布芬與阿司匹林對于治療ACS患者療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取筆者所在醫(yī)院2018年9月—2019年9月收治的急性冠脈綜合征患者90例 （其中STEMI患者30例，NSTEMI患者21例，不穩(wěn)定型心絞痛患者39例），采取隨機法將患者分為對照組和試驗組，各45例。對照組男19例，女26例；年齡 56～78 歲，平均（72±5．1）歲；試驗組男 30 例，女15 例；年齡 65～80 歲，平均（73．7±4．9）歲。

1.2納入以及排除標準納入標準：均符合中華醫(yī)學會心血管分會2019年所發(fā)布的急性冠脈綜合征診斷標準，所有患者均已簽署知情同意書，該研究獲得所在醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：嚴重心、腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷疾病、曾有過重大外傷史且內(nèi)臟臟器占位病變、其他臟器及其系統(tǒng)衰竭等患者，消化道疾病包括潰瘍及出血，以及參加該研究之前服用過抗血小板聚集率的藥物等。

1.3治療方法所選患者根據(jù)急性冠脈綜合征治療指南給予常規(guī)治療，包括合用他汀類、β受體阻斷劑、抗凝類、硝酸酯類、ACEI或ARB等藥物，出院后長期口服雙抗藥物。但試驗組給予吲哚布芬100 mg/次，2 次/d，波立維 75 mg/d，對照組給予雙抗藥物阿司匹林100 mg/d，1次/d，波立維 75 mg/d，觀察治療6個月，觀察其癥狀改善具體指標、不良反應發(fā)生等。

1.4療效評價標準（1）臨床療效可以系統(tǒng)分為顯效、有效、無效及惡化四個等級。顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或者心絞痛發(fā)作率降低80%以上，硝酸甘油消耗量減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)以及硝酸甘油消耗量均降低50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均降低＜50%；加重：心絞痛的發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間加重，硝酸甘油消耗量增加?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。（2）患者治療前后抽取靜脈血測定血小板聚集率變化，治療療效的觀察判定。（3）觀察治療期間以及隨訪問詢中對照組以及試驗組患者出現(xiàn)不良反應（胃痛、惡心、嘔吐、反酸、脹氣、柏油便等）發(fā)生頻率。（4）根據(jù)TIMI出血判定大出血小出血發(fā)生概率，主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包含影像學診斷），伴血紅蛋白濃度下降≧5 g/dL，小出血：臨床可見出血（包含影像學診斷），伴血紅蛋白下降3～5 g/dL；輕微出血：臨床可見出血（包括影像學診斷），血紅蛋白濃度下降3 g/dL。

1.5統(tǒng)計學分析應用SPSS 23．0進行分析，計量資料以（±s）表示，采用χ2檢驗，各組間比較采用t檢驗，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者療效比較對照組應用阿司匹林加波立維治療后療效達到88%，試驗組應用吲哚布芬加波立維治療后療效達到93．3%，結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者療效比較［例（%）］

2.2兩組患者血小板聚集率比較通過治療，對照組與試驗組血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組患者血小板聚集率比較（±s）

表2 兩組患者血小板聚集率比較（±s）

組別 n 治療前 治療后0．5 濃度 0．5 濃度 1．0 濃度對照組 30 56．2±2．3 25．6±2．11 45．63±1．89試驗組 30 55．13±2．19 24．6±1．98 45．37±2．29 t 值 - 0．66 0．98 0．44 P 值 - ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 1．0 濃度76．4±2．02 75．83±1．92 1．54＞0．05

2.3上消化道不良反應發(fā)生率治療過程中，對照組上消化道不良反應發(fā)生率明顯高于試驗組（P＜0．05）。 見表 3。

觀察治療6個月，調(diào)查結(jié)果顯示對照組患者出現(xiàn)柏油樣便為1例，試驗組則沒有出現(xiàn)。通過以上數(shù)據(jù)總結(jié)，試驗組出現(xiàn)消化道不良反應出現(xiàn)率明顯小于對照組。

表3 兩組上消化道不良反應發(fā)生率比較

2.4兩組出血事件發(fā)生率比較治療過程中，對照組中判定主要出血的為1例，小出血為4例，輕微出血為1例，出血事件發(fā)生概率為20%；試驗組中判定主要出血為0例，小出血為2例，輕微出血為2例，出血事件發(fā)生概率為13．3%，兩組比較，試驗組出現(xiàn)出血事件的概率小于對照組。

2.5兩組心血管不良事件發(fā)生率比較通過觀察治療6個月，對照組發(fā)生心絞痛8例，猝死3例，繼發(fā)性心力衰竭患者1例，心血管不良事件發(fā)生率為26．7%；試驗組再發(fā)心絞痛患者8例，再發(fā)心肌梗死患者3例，繼發(fā)型心力衰竭患者3例，總體心血管不良事件發(fā)生率31．3%；兩組比較無明顯差異（P＞0．05）。

3 討論

抗血小板聚集治療作為心血管、腦血管、血液透析等多種疾病一二級預防和治療不可缺少的部分，已經(jīng)用于多種心腦血管性疾病的防治。急性冠脈綜合征作為心血管疾病的一種，抗栓更是預防和治療的必要措施。然而在抗血小板治療方面，藥物不斷發(fā)展，各種產(chǎn)品療效不斷提高且不良反應也不斷降低，但仍存在“藥物抵抗”“高不良反應發(fā)生率”“高出血率”等問題。阿司匹林作為最早應用于抗栓治療的抗血小板藥物，也是目前冠心病二級預防中最為常用的抗血小板藥物。

其中SYMPHONY大樣本研究數(shù)據(jù)表明，服用阿司匹林的患者中，5．4%出現(xiàn)惡心、1．7%出現(xiàn)嘔吐、2．6%出現(xiàn)消化不良或不適、2．2%出現(xiàn)腹部疼痛；即使是缺血風險比較高危的ACS患者，長期密切隨訪中仍有約9%的患者由于出血、不能耐受等各種原因停用阿司匹林［2］。Latib等觀察了127例不能耐受阿司匹林的PCI術后患者，發(fā)現(xiàn)吲哚布芬是替代阿司匹林的最常用的方案，研究中64．6%的患者使用明咪布芬替代阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用［3］；一個小樣本研究觀察了43例對阿司匹林過敏但又接受支架術的ACS患者，結(jié)果表明PCI術后患者吲哚布芬（100mgbid）聯(lián)合氯吡格雷療效優(yōu)于單用氯吡格雷。吲哚布芬也是血小板cox抑制劑，不同于阿司匹林，它是可逆性的抑制COX-1的活性，從而抑制TXA2途徑對血小板的活化。2008年美國胸科醫(yī)師學院 （Americean Colegeof chest Physician，AcCcP）指出吲哚布芬是有效的血小板環(huán)氧化酶1（cyclooxygenase-1，Cox-1）抑制劑，無論是生化有效性還是臨床有效性方面都有與標準用量的阿司匹林具有可比性；單次口服200 mg，2 h對TXA2生成抑制可達95%以上［4］。血小板COX抑制劑的不良反應多是源于對血小板以外的COX的抑制，因為這樣會導致前列腺素生成減少。在健康志愿者研究中，分別給予吲哚布芬（200 mg，2次/d）與阿司匹林（300 mg，1次/d）1周，兩組對血小板抑制程度無明顯差異，但是對前列腺環(huán)素生成的影響吲哚布芬組明顯低于阿司匹林組（P＜0．001），這提示吲哚布芬對血小板的選擇性較高、胃腸道的耐受性較好［5］。內(nèi)鏡研究進一步證實，與阿司匹林比較，吲哚布芬對胃腸道的損傷顯著減少［6］。

國內(nèi)黃永秋等［7］研究96例不穩(wěn)定心絞痛患者，其治療組給予吲哚布芬治療，對照組給予阿司匹林治療，常規(guī)一般治療，治療1個月后，治療組心絞痛的發(fā)生率明顯小于對照組，其不良反應發(fā)生率明顯小于對照組。而劉一辰等［8］在研究PCI術后伴有消化道出血的患者長期抗栓藥物選擇方面，根據(jù)臨床效果最終接納吲哚布芬合用波立維長期治療，且臨床效果明顯。針對消化道不良反應羅紅雷等［9］在處理冠心病患者服用阿司匹林致胃炎伴糜爛中，將阿司匹林換用成吲哚布芬后其對于消化道癥狀改善有明確效果，同時抗栓作用也較之前無較大差異。

吲哚布芬是一種全面防止血栓形成的獨家新藥，能夠抑制血小板黏附、活化、聚集、提高紅細胞變形能力，抑制中性粒細胞活化，對防止動脈血栓、混合型血栓、靜脈血栓等疾病有更好的臨床效果?；谝陨侠碚撘罁?jù)及研究結(jié)果，吲哚布芬是替代阿司匹林的潛在選擇之一，然而該研究證明吲哚布芬和阿司匹林在急性冠脈綜合征療效改善、抗血小板聚集作用以及心血管不良事件發(fā)生率三個方面的差異。對于消化道不良反應以及出血事件的發(fā)生率，試驗組均低于對照組。

吲哚布芬在急性冠脈綜合征治療作用上是肯定的，其抗血小板聚集作用與阿司匹林相當，然而其安全性更高，該研究存在如樣本數(shù)量較少、服用藥物時間較短等不足。仍需更多的研究數(shù)據(jù)來佐證結(jié)論。