劉洪庚 王磊 朱顏

摘要：他汀類藥物是臨床心血管疾病治療一線用藥，屬于臨床一類廣泛使用的口服降脂藥物。目前，隨著臨床應(yīng)用指南的不斷更新，在治療代謝性疾病、腦血管疾病、心血管疾病中均有應(yīng)用。任何藥物都存在潛在的毒性和不良反應(yīng)，并且可能隨著劑量增加治療療程的延長而增加。因此，研究他汀類藥物在臨床用藥中的安全性具有重要的意義。本文對他汀類藥物在臨床用藥中的安全性進(jìn)行綜述，以期為臨床合理用藥提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物;臨床用藥;安全性

中圖分類號：R95 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.015

文章編號：1006-1959（2020）11-0046-03

Abstract：Statins are the first-line drugs for the treatment of clinical cardiovascular diseases and belong to the clinically widely used oral lipid-lowering drugs. At present， with the continuous update of clinical application guidelines， it has been used in the treatment of metabolic diseases， cerebrovascular diseases and cardiovascular diseases. Any drug has potential toxicity and adverse reactions， and may increase as the dose increases and the course of treatment increases. Therefore， it is of great significance to study the safety of statins in clinical medicine. This article reviews the safety of statins in clinical medicine， in order to provide a certain reference for clinical rational medicine.

Key words：Statins;Clinical medication;Safety

他汀類藥物為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶，有效阻斷羥甲戊酸（MVA）代謝途徑，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，是目前臨床廣泛應(yīng)用的調(diào)脂藥物，尤其對防治血脂異常所造成的動脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管疾病具有重要的臨床意義[1]?，F(xiàn)代藥理研究顯示[2]，他汀類藥物還具有抗腫瘤、免疫系統(tǒng)保護(hù)、治療骨質(zhì)疏松、預(yù)防老年癡呆等多種非降脂作用。隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，臨床藥物應(yīng)用安全問題越來越受到重視。為了確保他汀類藥物臨床使用患者獲益，明確他汀類藥物在臨床用藥安全性并盡可能的規(guī)避，是臨床合理用藥他汀類藥物的基礎(chǔ)。本文簡單他汀類藥物在臨床用藥中的安全性，為臨床科學(xué)合理應(yīng)用他汀類藥物提供一定的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)綜述如下。

1他汀類藥物的使用對肝臟的影響

1.1肝臟相關(guān)不良反應(yīng) ?他汀類藥物臨床常見的不良反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)，要需警惕肌病、肝臟的不良反應(yīng)，其他胃腸道反應(yīng)、皮膚潮紅、頭痛等，多發(fā)生于治療早期[3]。在肝毒性方面主要表現(xiàn)在用藥期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，并多發(fā)于用藥最初3個月，有極少數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶會超過正常水平上限3倍[4]。肝臟是合成膽固醇的主要場所，他汀類藥物通過阻斷膽固醇合成實(shí)現(xiàn)降脂的目的。藥物主要通過肝臟細(xì)胞色素P450 代謝。老年人群隨著年齡的增長，肝臟質(zhì)量會減輕，體積會縮小，肝血流量會減少，肝藥酶活性會降低。楊瓊等[5]的研究顯示，老年患者使用他汀類藥物導(dǎo)致肝功能損害發(fā)生率為1.20 /10萬，其發(fā)生率雖然較低，但發(fā)生肝損害時程度通常較重。因此，老年患者臨床應(yīng)用他汀類藥物可能會引起肝臟損害，多數(shù)患者在使用他汀類藥物3～4個月后會發(fā)生，在停止用藥后肝功能可能恢復(fù)正常，但再次用藥仍然會再次出現(xiàn)肝功能損害[6]。但Magni P等[7]研究顯示，服用他汀類藥物無需常規(guī)檢測肝功能，預(yù)后分析顯示70%的患者無需停藥或減少劑量，轉(zhuǎn)氨酶會自行下降至正常，少數(shù)患者會隨著用藥劑量的減少而降低。他汀類藥物中阿托伐他汀和辛伐他汀是最容易引起肝功能損害的藥物，其中辛伐他汀易引起肝細(xì)胞損傷，阿托伐他汀易引起膽汁性肝損傷。方任飛等[8]研究顯示，使用大量阿托伐他汀血清轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為0.97%，而常規(guī)劑量的辛伐他汀血清轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為0.11%。由此可見，他汀類藥物所致的肝臟損害存在一定劑量的效應(yīng)關(guān)系。雖然他汀類藥物可引起嚴(yán)重的肝損害，但是但常規(guī)檢測肝酶并不能有效檢測和預(yù)防防他汀類藥物所致肝損害。臨床在他汀類藥物治療中，不建議進(jìn)行常規(guī)的肝酶檢測。

1.2合并肝臟疾病者應(yīng)用他汀類藥物的安全性 ?通常情況下，合并肝臟基礎(chǔ)疾病患者應(yīng)用他汀類藥藥物治療是安全的。在霍西茜等[9]對70例慢性肝炎合并脂肪肝患者采用瑞舒伐他汀聯(lián)合干擾素和利巴韋林進(jìn)行治療，結(jié)果表明患者血脂水平顯著改善，肝纖維化和肝脂肪的變性減少，且未觀察到嚴(yán)重的副作用發(fā)生。Keyser CE等[10]研究中對180例轉(zhuǎn)氨酶輕到中度升高患者分別給予常規(guī)劑量的阿托伐他汀和匹伐他汀治療，連續(xù)治療12周之后，結(jié)果顯示患者低密度脂蛋白膽固醇的濃度均降低，同時也顯著降低了患者血清轉(zhuǎn)氨酶濃度。由此可見，肝酶升高患者使用常規(guī)劑量匹伐他汀和阿托伐他汀是安全有效的，但是臨床他汀類藥物治療基礎(chǔ)肝功能異常患者時應(yīng)對肝臟病變情況進(jìn)行分析，以便于密切監(jiān)測和保肝治療等前提下合理應(yīng)用他汀類藥物，在提高他汀類藥物療效的同時，降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2他汀類藥物的使用對腎臟的影響

2.1腎臟相關(guān)不良反應(yīng) ?他汀類藥物可能通過抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇合成的中間產(chǎn)物甲羥戊酸合，從而影響參與胞吞作用的三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白的異戊烯化，抑制受體介導(dǎo)胞吞作用，阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[11]。目前，關(guān)于他汀類藥物是否引起急性腎損傷尚存在爭議，關(guān)欣亮等[12]對200例使用他汀類藥物和150例未使用他汀類藥物的老年人進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示老年人應(yīng)用他汀類藥物和急性腎損傷無明顯關(guān)系，但高劑量的辛伐他汀會顯著增加急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險。劉梅林等[13]研究顯示，他汀類低劑量用藥患者急性腎損傷發(fā)生率低于高劑量他汀類用藥患者，但隨訪12個月后，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，老年患者給予高劑量他汀類藥物，在短期內(nèi)會可能造成急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險，但近年來研究分析他汀類藥物可預(yù)防某些患者急性腎損傷的發(fā)生。紀(jì)明慧[14]研究對120例腦出血介入分別采用無他汀類藥物和瑞舒伐他汀治療，結(jié)果顯示，無他汀類藥物治療患者急性損傷發(fā)生率顯著高于瑞舒伐他汀患者，且1個月內(nèi)其心血管、腎臟不良事件發(fā)生率均高于瑞舒伐他汀組，表明他汀類藥物具有抗氧化、抗炎、抗血栓的特性，可改善血管內(nèi)皮反應(yīng)性，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而拮抗碘對比劑對腎臟的損傷。雖然他汀類藥物可降低患者急性損傷的風(fēng)險，但老年患者應(yīng)用他汀類藥物時應(yīng)定期監(jiān)測腎功能，在發(fā)生腎功能損傷之前，及早進(jìn)行干預(yù)。

2.2腎功能不全者應(yīng)用他汀類藥物的安全性 ?Haynes ?R等[15]對400例慢性腎臟病或神功不全患者進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對照研究，隨訪觀察5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洛伐他汀對患者腎功能無明改善。賴誠民等[16]應(yīng)用他汀類藥物經(jīng)皮冠狀動脈介入治療慢性神功不全患者，可顯著改善患者術(shù)后病死率和血流重建功能，并且對患者腎功能的影響較少。胡鴻妍等[17]研究對70例慢性腎臟患者采用阿托伐他汀治療，每天劑量為10 mg，可顯著減少患者腎小球濾過率的降低，說明腎功能不全患者應(yīng)用他汀類藥物尚無高風(fēng)險，但他汀類藥物的抗炎效應(yīng)、降血脂效應(yīng)是否可以延緩腎功能的惡化有待進(jìn)一步的研究。

3他汀類藥物對肌肉的損害

使用他汀類藥物可能會出現(xiàn)肌痛、肌觸痛、肌無力，嚴(yán)重者會出血橫紋肌溶解癥，但他汀類藥物引起的肌肉損害通常表現(xiàn)為肌痛但肌酸激酶正常、肌炎伴隨肌酸激酶升高、橫紋肌溶解且伴隨血肌酐升高，其中橫紋肌溶解且伴隨血肌酐升高是最嚴(yán)重的肌肉損害，通常會引起急性腎功能衰竭，威脅患者的生命安全。發(fā)生這種肌肉損害的機(jī)制可能與其抑制羥甲戊二酰輔酶A，阻斷了體內(nèi)輔酶的生成，造成細(xì)胞內(nèi)能量代謝異常、骨骼肌細(xì)胞膜完整性破壞，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉疼痛和肌酸激酶水平升高有關(guān)[18]。研究顯示[19]，老年患者常規(guī)劑量應(yīng)用他汀類藥物，肌肉損傷發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生肌肉損害，尤其是橫紋肌溶解，會造成嚴(yán)重后果，甚至是造成死亡。即使停止他汀類藥物應(yīng)用，肌肉損害可能仍然持續(xù)。造成這種現(xiàn)象可能因為他汀類藥物停用后體內(nèi)存在抗-3-羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抗體對肌肉持續(xù)損害引起。因此，該類患者在停用他汀類藥物的同時，應(yīng)接受免疫抑制治療，以預(yù)防肌肉損失的持續(xù)發(fā)生。臨床在應(yīng)用他汀類藥物時，應(yīng)加強(qiáng)肌酸激酶水平的檢測，并充分評估患者調(diào)脂治療風(fēng)險，早期發(fā)現(xiàn)肌肉損害征兆，并及時處理，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。

4他汀類藥物對認(rèn)知功能的影響

目前，已有研究證明他汀類藥物使用和患者認(rèn)知功能障礙存在因果關(guān)系。他汀類藥物應(yīng)用患者可能會出現(xiàn)不太嚴(yán)重、一般性、可逆性認(rèn)知等方面的不良反應(yīng)，如記憶減退[20]。認(rèn)知不良反應(yīng)與他汀類藥物因果關(guān)系較弱，多數(shù)專家對該研究結(jié)論表示懷疑。Mandal P等[21]研究顯示，不論是正常認(rèn)知患者還是阿爾茨海默病患者，在給予他汀類藥物之后，均存在不良認(rèn)知事件，但認(rèn)知損傷與他汀類藥物的治療并不存在顯著的相關(guān)性。因此，他汀類藥物應(yīng)用對患者的認(rèn)知功能是安全的，其治療并不會直接造成認(rèn)知功能障礙。

5其他安全性評價

新發(fā)糖尿病長期使用他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病發(fā)生幾率，但臨床研究存在不一致的觀點(diǎn)。王鵬[22]的研究回顧分析1254例曾經(jīng)服用過他汀類藥物患者，研究結(jié)果顯示他汀類藥物的使用增加了新發(fā)糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，并且瑞舒伐他汀、阿托伐他汀以及辛伐他汀較為顯著。同時他汀類藥物的劑量和用藥療程對增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義。Abboud G等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，患者新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險的增加與大劑量使用他汀類藥物相關(guān)。另有研究選擇無糖尿病他汀類治療患者300例，對其隨訪5年，發(fā)現(xiàn)中等劑量他汀類藥物治療后糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加12%，心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低16%。由此表明他汀類藥物引起的糖尿病風(fēng)險遠(yuǎn)低于對心血管疾病發(fā)揮的保護(hù)作用，且表明新發(fā)糖尿病風(fēng)險與他汀類藥物劑量具有依賴性關(guān)系[24]。因此，他汀類藥物應(yīng)用不受限制，但應(yīng)進(jìn)行常規(guī)血糖監(jiān)測，從而及時發(fā)現(xiàn)糖尿病，并及時給予控制。

腫瘤他汀類藥物的應(yīng)用與腫瘤發(fā)生的關(guān)系備受臨床關(guān)注，且存在較大爭議。研究顯示他汀類藥物可顯著降低前列腺癌[25]、肝癌[26]的發(fā)生風(fēng)險，但Dormuth CR等[27]研究顯示，他汀類藥物的使用不會對老年人肺癌發(fā)生保護(hù)作用。因此，現(xiàn)有的研究不能說明他汀類藥物使用與患者惡性腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系，但對于老年人群，腫瘤屬于常見疾病，部分患者在應(yīng)用他汀類藥物前可能已患有腫瘤，在用藥后可使總膽固醇下降，對于他汀類藥物較為敏感的老年患者，應(yīng)重視排除有無合并腫瘤。

6總結(jié)

他汀類藥物在臨床應(yīng)用中存在諸多不良反應(yīng)，但是關(guān)于肌肉不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肝臟功能不良反應(yīng)、腫瘤新發(fā)等不良反應(yīng)的研究仍存在爭議，還需要進(jìn)一步開展研究。目前他汀類藥物的不良反應(yīng)研究顯示發(fā)生不良反應(yīng)與患者的年齡、用藥劑量等因素相關(guān)，通常給藥劑量不當(dāng)、服藥時間不當(dāng)?shù)染鶗斐刹涣加盟幰鸬牟涣挤磻?yīng)。因此，臨床對他汀類藥物的應(yīng)用，應(yīng)盡量從小劑量開始，并予以肝腎功能、血清肌酸激酶水平監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。如果在低劑量、中等劑量應(yīng)用下，他汀類藥物無不良反應(yīng)，可依據(jù)患者需要適當(dāng)增加他汀類藥物劑量。而對于存在合并癥、老年人群、藥物相互作用、大劑量用藥等因素，應(yīng)密切監(jiān)測，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時停藥，并及時給予治療?？傊☆愃幬锱R床應(yīng)用基本上是有效、安全的，臨床不應(yīng)盲目減少他汀類藥物的應(yīng)用。但是對于高風(fēng)險患者，應(yīng)合理分析患者危險分級以及個體特點(diǎn)，以確定降脂治療的目標(biāo)值。同時合理選擇降脂藥物，實(shí)施個體化用藥，遵循密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)原則，有效預(yù)防嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，最大化確保他汀類藥物用藥安全性.

參考文獻(xiàn)：

[1]吳小利.某院他汀類降血脂藥物在臨床中的應(yīng)用和處方分析[J].臨床合理用藥，2017，10（10）：80-81.

[2]方任飛，李靜湖，張杰，等.基于處方序列對稱分析的他汀類藥物肝臟安全性研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2016，37（7）：935-939.

[3]樓勤.他汀類藥物治療高膽固醇血癥合并脂肪肝的療效和安全性研究[J].中國老年學(xué)雜志，2016，26（7）：87.

[4]李松霏，李文波，劉曉峰，等.他汀類藥物對肝臟作用的再認(rèn)識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（40）：3194-3197

[5]楊瓊，張新宇，李小剛，等.他汀類藥物在急性缺血性腦卒中的早期應(yīng)用[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，14（8）：892-894.

[6]劉志軍，熊玉卿.藥代動力學(xué)/藥效學(xué)模型研究進(jìn)展及其在他汀類藥物臨床治療的應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（15）：1552-1554.

[7]Magni P，Macchi C，Morlotti B，et al.Risk identification and possible countermeasures for muscle adverse effects during statin therapy[J].Eur J Intern Med，2015，26（2）：82-88.

[8]方任飛，李靜湖，張杰，等.基于處方序列對稱分析的他汀類藥物肝臟安全性研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2016（37）：935-939.

[9]霍西茜，蔣立新.他汀類藥物的國人臨床研究與臨床實(shí)踐[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（1）：15-18.

[10]Keyser ?CE，Koehler ?EM，Schouten ?JN，et ?al.Statin ?therapy ?is ?asso- ciated with a reduced risk of non-alcoholic fatty liver in overweight in individuals[J].Dig Liver Dis，2014，46（8）：720-725.

[11]陳愛榮.淺論他汀類藥物所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)和預(yù)防措施[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2017，15（16）：130-131.

[12]關(guān)欣亮，朱小玲，李艷芳，等.他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的風(fēng)險[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14（12）：1327-1329.

[13]劉梅林，陳亞紅.2015年《血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識》解讀[J].中國循環(huán)雜志，2015，30（Z2）：75-76.

[14]紀(jì)明慧.腦出血患者應(yīng)用他汀類藥物的安全性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，28（23）：3863-3865.

[15]Haynes ?R，Lewis ?D，Emberson ?J，etal.Effects ?of ?lowering ?LDL ?cholesterol on progression of kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2014，25（8）：1825-1833.

[16]賴誠民，陳勇.他汀類藥物對老年冠心病患者動脈粥樣硬化程度的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，23（16）：4507-4509.

[17]胡鴻妍，王執(zhí)兵.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病的效果對比觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（5）：75-77.

[18]Corrao G，Soranna D，Casula M，et al.High-potency statins increase the risk of acute kidney injury：Evidence from a large population-based study[J].Atherosclerosis，2014，234（1）：224-229.

[19]楊波，王來成.他汀類66例藥品不良反應(yīng)報告分析[J].安徽醫(yī)藥，2017，21（1）：186-188.

[20]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知.化學(xué)藥和生物制品卷（2015年版）[M].中國醫(yī)藥科技出版社，2015：303-310.

[21]Mandal P，Chalmers JD，Graham C，et al.Atorvastatin as a stable treatment in bronchiectasis：a randomised controlled trial[J].Lancet Respir Med，2014，2（6）：455-463.

[22]王鵬.冠心病患者服用他汀類藥物的療效與安全性研究[D].山東大學(xué)，2016.

[23]Abboud G，Kaplowitz N.Drug-Induced Liver Injury[J].Drug Saf，2007，30（4）：277-294.

[24]伍珩，韓雅玲，王效增，等.瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征合并糖尿病輕中度腎功能不全患者介入診治術(shù)后心腎功能的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（7）：546-552.

[25]Fassett RG，Robertson IK，Ball MJ，et al.Effects of atorvastatin on biomarkers of inflammation in chronic kidney disease[J].Clinical Nephrology，2013，81（2）：75-85.

[26]Wang KL，Liu CJ，Chao TF，et al.Risk of New-Onset Diabetes Mellitus Versus Reduction in Cardiovascular Events With Statin Therapy[J].American Journal of Cardiology，2014，113（4）：631-636.

[27]Dormuth CR，F(xiàn)ilion KB，Paterson JM，et al.Higher potency statins and the risk of new diabetes：multicentre，observational study of administrative databases[J].BMJ，2014（348）：g3244.

收稿日期：2020-04-04;修回日期：2020-04-15

編輯/宋偉