黃大祥 汪四虎 吳方來 楊秀峰 李 清 張宗蘭 潘艷麗 倪 黎

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)一直被用作結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等多種腫瘤的診斷和預(yù)后評估的腫瘤標(biāo)志物[1-3]，但目前對CEA水平的意義尚未達成共識，主要是因為CEA并不是一種特異性腫瘤標(biāo)志物。許多因素可能造成假陽性結(jié)果，這些因素包括吸煙、甲狀腺功能減退、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、炎癥性腸病、糖尿病[4]。在可能影響CEA水平的因素中，糖尿病較為常見。少數(shù)研究[4-6]評估了CEA水平與糖尿病之間的關(guān)系，但是長期的血糖控制情況與CEA之間的關(guān)系尚不明確，尚未見長期動態(tài)檢查和隨訪觀察，包括內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)志物和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)等血液學(xué)檢測，以排除可能影響CEA水平的惡性或其他良性情況。因此，本研究旨在動態(tài)隨訪觀察糖尿病患者CEA水平與血糖之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理評估和處理糖尿病合并血清CEA水平偏高的患者。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年6月至2019年5月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的90例2型糖尿病患者作為糖尿病組，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；另同期選取90例健康體檢并經(jīng)口服糖耐量實驗(oral glucose tolerance test,OGTT) 證實血糖正常者作為對照組。排除腫瘤、急性腦卒中、急性感染、大量飲酒史、甲狀腺疾病、消化系統(tǒng)疾病、糖尿病急性代謝紊亂及手術(shù)史者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者一般資料，測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)。兩組對象均于清晨空腹或餐后抽取靜脈血進行生化指標(biāo)的檢測。采用西門子ADVIAcentaur-XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清CEA水平，并使用專用配套試劑；采用高壓液相層析法檢測HbA1c；采用雅培全自動生化分析儀Architect c16000檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2小時血糖(2 hours plasma glucose,2 hPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平，試劑由四川邁克生物科技公司提供。血清CEA、FPG、2 hPG標(biāo)本使用BD公司肝素鋰抗凝管，血清HbA1c標(biāo)本使用BD公司EDTA-K2抗凝管，所有檢測指標(biāo)均在采血2 h內(nèi)完成檢測。

1.3 觀察指標(biāo) 動態(tài)觀察糖尿病組血糖水平(FPG、2 hPG、HbA1c) 和血清CEA水平變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象一般資料及入院時臨床指標(biāo)比較 糖尿病組患者入院時BMI、血清CEA、FPG、2 hPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組對象一般資料及入院時臨床指標(biāo)比較

2.2 糖尿病組患者不同時間點檢測指標(biāo)比較 糖尿病組患者不同時間點的血清CEA、FPG、HbA1c和2 hPG水平進行比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較顯示：患者出院后的4個時間點上，血清CEA、FPG、HbA1c和2 hPG水平均較治療前下降，出院1個月與出院時比較，血清CEA、FPG和HbA1c水平降低，出院3個月后FPG水平低于出院1個月，出院6個月后血清CEA、HbA1c水平高于出院3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 糖尿病組患者不同時間點檢測指標(biāo)比較(n=90)

2.3 血清CEA水平與血糖水平的相關(guān)性分析 治療前, 糖尿病組90例患者血清CEA水平和2 hPG、HbA1c水平呈正相關(guān)(P<0.05)，出院時、出院1個月、出院3個月和出院6個月時，血清CEA水平與同時點FPG、2 hPG和HbA1c水平均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 糖尿病組患者血清CEA水平與血糖水平的相關(guān)性

2.4 血清CEA水平變化與大腸癌的關(guān)系 對90例2型糖尿病患者的CEA水平進行檢測，26例出院時仍高于參考值上限的糖尿病患者進行了半年隨訪，不同隨訪時間點監(jiān)測血清CEA水平處于波動狀態(tài)，有4例患者血清CEA水平始終高于正常水平，分別是6.29 、6.47、7.98和8.55 ng/mL，在住院期間均排除消化道腫瘤。在出院后第6個月隨訪時，有2例患者經(jīng)腸鏡及活組織病理檢查確診為早期大腸癌。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物的檢查是臨床上常用腫瘤篩查方法。但是在臨床工作中，糖尿病患者住院期間評估篩查腫瘤時，CEA水平高于正常值并不少見，是否都要立刻進一步全面而系統(tǒng)地篩查腫瘤，給臨床醫(yī)師和患者帶來困擾，因為CEA水平偏高不能排除腫瘤，同時有可能是假陽性[4]。

重視腫瘤標(biāo)志物對于惡性疾病的篩查價值的同時，正確認(rèn)識良性疾病引起的指標(biāo)升高(即假陽性)是必不可少的[8]。研究[4-6]顯示，CEA的假陽性升高與糖尿病有關(guān)，基線糖化血紅蛋白與CEA水平之間顯著相關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，糖尿病組患者血清CEA水平較對照組升高。目前，尚未發(fā)現(xiàn)探討血糖動態(tài)變化與CEA水平之間關(guān)系的研究。本研究在出院時和出院后隨訪的不同時間點分析顯示，CEA水平與FPG、2 h PG、HbA1c水平呈正相關(guān)(P<0.05)，CEA的變化與血糖的變化相一致，但是在入院時FPG與CEA無相關(guān)性，推測原因可能在剛?cè)朐簳r調(diào)整了降糖方案，影響血糖的檢測結(jié)果。盡管這一結(jié)論是基于少量隨訪受試者的數(shù)據(jù)得出，但證明了血糖變化對CEA水平的影響，糖尿病患者CEA水平偏高隨著血糖水平的改善，多數(shù)可以逐漸恢復(fù)正常。

糖尿病患者CEA水平升高的確切機制不明，但尚有一些關(guān)于兩者之間關(guān)系的研究。研究[9]表明，高血糖會影響自由基的形成，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增加，嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和較高的血糖水平可能導(dǎo)致CEA表達增加。另外，除血糖可以影響血清CEA水平之外，可能存在其他諸多因素，本研究顯示，糖尿病組患者BMI均高于對照組。據(jù)報道[10]，大約50%的癌癥患者BMI顯著升高，CEA水平與代謝綜合征相關(guān)，在以后的研究中需進一步探究BMI對CEA的影響。

臨床醫(yī)師在評估糖尿病患者血清CEA水平升高是否為假陽性的同時，警惕腫瘤的發(fā)生和合理篩查腫瘤也是必需的。本研究對90例2型糖尿病患者的CEA水平進行檢測，26例出院時仍高于參考值上限的糖尿病患者進行了半年隨訪，2例患者確診為早期大腸癌。流行病學(xué)調(diào)查[11]顯示，2型糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)病率比正常人高；糖尿病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險更高，且被診斷后5年總生存率更低[12]。對2型糖尿病伴有血清CEA水平持續(xù)升高的患者，臨床應(yīng)密切關(guān)注是否有腫瘤的發(fā)生。

綜上所述，2型糖尿病患者血清CEA與血糖水平具有相關(guān)性，隨著血糖改善，CEA水平也逐步降低。對于糖尿病合并CEA水平偏高患者，臨床上不應(yīng)急于全面篩查惡性腫瘤，應(yīng)動態(tài)觀察CEA水平變化，再作進一步臨床檢查。