謝祖剛 陳晴 朱雪樺 張力斌 黃龍 邱琳蕊 陳仁芬

364000龍巖，福建省龍巖市人民醫(yī)院腎內(nèi)科(謝祖剛，陳晴，邱琳蕊，陳仁芬)，皮膚科(朱雪樺，黃龍)，病理科(張力斌)

病例資料

患者，女，51歲，因“全身紅色丘疹結(jié)節(jié)伴瘙癢1年”于2019年2月12日就診我院?；颊?年前開始軀干出現(xiàn)廣泛的紅丘疹、結(jié)節(jié)，并向四肢及頭部擴(kuò)展，逐漸增多，伴劇烈瘙癢，夜不能寐，見圖1。曾多次于外院就診，先后被診斷為“結(jié)節(jié)性癢疹、濕疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎”等，予“激素、雷公藤多苷、他克莫司軟膏”等治療，皮疹無明顯好轉(zhuǎn)，且反復(fù)加重，后于我院透析中心，因存在高甲狀旁腺素等鈣化防御危險(xiǎn)因素，考慮“鈣化防御”及尿毒癥透析相關(guān)瘙癢可能，經(jīng)改善微循環(huán)及抗組胺等積極治療均未獲得確切療效。既往史：糖尿病病史11年，高血壓病史8年，糖尿病腎病5年；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)2年，全段甲狀旁腺素最高達(dá)621 ng/L，不規(guī)律使用“骨化三醇、醋酸鈣”治療，全段甲狀旁腺素波動于500～600 ng/L左右，鈣1.8～2.5 mmol/L，磷1.3～2.15 mmol/L；2年前始規(guī)律于我院維持性血液透析治療(3次/周，4 h/次，透析液鈣濃度1.5 mmol/L)，因患者經(jīng)濟(jì)困難及依從性較差，導(dǎo)致血透充分性較差，血壓、血糖控制均不理想。體格檢查：血壓160/95 mmhg，心界擴(kuò)大，皮膚檢查：頭皮處、胸背部、四肢起紅色丘疹、結(jié)節(jié)，中央見黏著性角栓，愈后呈棕褐色色素沉著。皮損消退后多于周邊再發(fā)新疹，呈線狀群集排列。輔助檢查：該患者近6個(gè)月來血清學(xué)檢查結(jié)果見表1。

注：患者胸背部、四肢紅色丘疹、結(jié)節(jié)，中央見黏著性角栓，愈后呈棕褐色色素沉著。皮疹消退后多于周邊再發(fā)新疹，呈線狀群集排列。反復(fù)發(fā)作，自覺劇癢。圖1 患者軀干、四肢、頭部皮損

注：表皮杯狀凹陷，凹陷下方表皮萎縮，可見潰瘍，兩邊的表皮肥厚增生，杯內(nèi)見大量壞死物質(zhì)及炎細(xì)胞，下方見壞死變性的膠原纖維穿通表皮，真皮淺深層血管周圍淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤圖2 右腰腹皮疹處皮膚活檢

注：Masson三色染色見藍(lán)色膠原纖維經(jīng)表皮排出的現(xiàn)象圖3 患者皮膚活檢病理圖(Masson三色染色)

其他檢查：結(jié)核感染T細(xì)胞、血沉、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、血清免疫球蛋白、補(bǔ)體等均未見異常。取右腰腹皮疹處皮膚活檢，結(jié)果顯示：表皮杯狀凹陷，凹陷下方表皮萎縮，可見潰瘍，兩邊的表皮肥厚增生，杯內(nèi)見大量壞死物質(zhì)及炎細(xì)胞，下方見壞死變性的膠原纖維穿通表皮，真皮淺深層血管周圍淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤，見圖2。Masson三色染色見藍(lán)色膠原纖維經(jīng)表皮排出的現(xiàn)象，見圖3，確診獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病。

治療經(jīng)過：健康宣教，皮膚護(hù)理，低磷飲食；減少鈣劑使用；并參考既往文獻(xiàn)的治療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合本病全身累及并有腎衰竭的特點(diǎn)，給予“甲潑尼松龍20 mg、qd，羥氯喹0.1 g、bid，雷公藤多苷20 mg、bid，氯雷他定10 mg、qd”等全身治療，阿維A及沙利度胺說明書對腎衰竭患者禁用，故本次治療未使用。治療半個(gè)月后，效果不明顯，予增加血透次數(shù)(4次/周，4 h/次)，其中包括血液濾過(2次/周)及血液灌流(1次/周)治療一個(gè)月，瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，皮疹部分消退，長期轉(zhuǎn)歸仍在持續(xù)觀察中。

表1 近6個(gè)月來血清學(xué)檢查結(jié)果

討 論

尿毒癥維持性透析患者發(fā)生皮膚瘙癢常見，其發(fā)病率在血液透析和腹膜透析患者中分別為20%～90%和10%～70%[1]。其常見的病因有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、干燥癥、高水平維生素A、周圍神經(jīng)病變、高鈣高磷等[2]。但另一種引起維持性透析患者劇烈皮膚瘙癢的疾病-反應(yīng)性穿通性膠原病在國內(nèi)罕見有人報(bào)道[3-4]，國外有文獻(xiàn)報(bào)道其10%系維持性血液透析患者[5]，白種人為高危人群，亞洲人罕見[6]。通過檢索國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，此類疾病因?yàn)楹币姡谂R床上被誤診的概率非常高(可達(dá)44%～77%[7-8])，包括本例患者，發(fā)病一年余，就診過國內(nèi)多家知名三甲醫(yī)院，先后被誤診為結(jié)節(jié)性癢疹、濕疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎等，故國內(nèi)該病罕見亦也可能跟臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識不足導(dǎo)致的較高的漏診率有關(guān)，特別是腎臟科的醫(yī)生。1967年Mehregan首次報(bào)道了反應(yīng)性穿通性膠原病，病因可分為獲得性和遺傳性兩類。獲得性見于成人，常合并糖尿病、慢性腎衰等系統(tǒng)疾病，遺傳性多見于嬰幼兒[9]。1994年Faver等[10]提出獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：18歲之后發(fā)病，皮疹特征為中央見杯狀凹陷或角化過度的丘疹；皮膚病理示嗜堿性膠原纖維束經(jīng)表皮排出。本病皮疹大部分限于局部，好發(fā)于軀干四肢，較少累及頭部，國內(nèi)有限的資料未見累及全身的病例，本例患者累及全身，可能與其病程較長，發(fā)病后未及時(shí)得到正確的診治有關(guān)。

既往文獻(xiàn)提示，該病伴發(fā)系統(tǒng)性疾病比例可高達(dá)75%～100%，主要為糖尿病(30%～80%)、高血壓(40%～73%)、終末期腎病(12%～53%)、肝臟疾病(12%～20%)、高脂血癥(7%)[4-5，11]。本病例合并糖尿病及慢性腎衰竭，與上述文獻(xiàn)一致。該病病因、發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明。研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)性穿通性膠原病杯狀皮損周圍轉(zhuǎn)化生長因子β3、基質(zhì)金屬蛋白酶、金屬蛋白酶組織抑制劑表達(dá)升高，這些細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)表皮重塑和延緩表皮再生，改變細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的代謝，在創(chuàng)面修復(fù)與愈合具有重要作用[12]。該病發(fā)病可能與最初搔抓導(dǎo)致皮膚微小損傷有關(guān)，進(jìn)而出現(xiàn)真皮乳頭膠原纖維壞死；而慢性腎衰竭、糖尿病等系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的微小血管循環(huán)障礙則可加重膠原變性甚至壞死，壞死的膠原由表皮排出，該病常出現(xiàn)的同形反應(yīng)亦支持此假說[13]。但此患者既往透析不充分、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、鈣磷代謝紊亂、貧血等是否參與該病的發(fā)生、發(fā)展，目前尚未有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，有待于進(jìn)一步研究。

根據(jù)文獻(xiàn)常見的誤診疾病，本病需要與下述疾病鑒別：(1)鈣化防御：常見于尿毒癥患者，存在高血鈣、高血磷、高甲狀旁腺素等危險(xiǎn)因素，主要為疼痛性缺血性皮膚病變，早起可表現(xiàn)為皮膚硬結(jié)、紫癜，晚期可伴焦痂形成的潰瘍，組織壞死、指端壞疽，可合并內(nèi)臟缺血性病變，與該患者不符，且經(jīng)皮膚活檢證實(shí)不支持；(2)濕疹：皮疹多樣化，急性期可表現(xiàn)為丘皰疹、丘疹、搔抓滲液、水皰，慢性期表現(xiàn)為表面苔蘚化。(3)結(jié)節(jié)性癢疹：1至2 cm結(jié)節(jié)、丘疹，質(zhì)地較堅(jiān)實(shí)；皮膚病理表皮棘層增厚為主；無變性膠原穿出。(4)變應(yīng)性皮膚血管炎：表現(xiàn)為可觸及的丘疹、水皰、壞死、蕁麻疹、紫癜、潰瘍等，常累及下肢，疼痛明顯，病理表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎，核碎裂形成核塵及其中性粒細(xì)胞浸潤為特征。(5)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎：表現(xiàn)為泛發(fā)的水腫性、浸潤性紅斑及丘疹、結(jié)節(jié)，瘙癢劇烈，可伴發(fā)熱、疲倦等全身癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞可達(dá)1.5×109/L。治療方面，通過檢索國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，至今該病尚無規(guī)范、確切有效的治療方式，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的治療方法主要有糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、維生素D3類似物、中波紫外線、別嘌醇、沙利度胺、全身抗生素、抗組胺藥物等，并積極控制系統(tǒng)疾病[14]。具體如下：有研究[14-15]報(bào)道：每天局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇2次、口服抗組胺藥1次，同時(shí)服用復(fù)方甘草酸苷片3次，并控制血糖，2個(gè)月后病情得到明顯改善。也有文獻(xiàn)[14，16]報(bào)道：局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇加劇了皮疹的發(fā)作；外用維甲酸對于穿通性皮膚病有一定療效，常常與其他外用制劑如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用或與系統(tǒng)抗組胺劑聯(lián)合使用，可達(dá)到令人滿意的療效[14-15，17]。維生素D3類似物可調(diào)節(jié)表皮的分化和增殖，具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫活性的作用[14，18]。有研究[14，19]指出：在應(yīng)用局部皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥無療效后，每天2次外用0.0 025%的馬沙骨化醇軟膏，患者的瘙癢立即緩解，角化性丘疹在2個(gè)月內(nèi)消失，治療期間應(yīng)用馬沙骨化醇的總量是60 g，推測馬沙骨化醇可能降低了反應(yīng)性穿通性膠原病患者真皮膠原的局灶性損傷，或者參與了變性膠原纖維的清除，但由于缺乏對照研究，還需進(jìn)一步觀察；其他治療如中波紫外線、別嘌醇、沙利度胺、全身抗生素、抗組胺藥物等，均有相關(guān)研究及報(bào)道，取得或多或少的療效。本病例的初始參考既往文獻(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)治療半個(gè)月后，效果不明顯，予開始增加血液透析次數(shù)配合加強(qiáng)血液濾過及血液灌流等治療一個(gè)月，瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，皮疹部分消退，此提示維持性血液透析患者并發(fā)反應(yīng)性穿通性膠原病可能有毒素蓄積因素的參與，強(qiáng)化血液凈化治療可能改善病情，但目前缺乏文獻(xiàn)及相關(guān)研究支持。