鄒原方 鄧惠釗 梁翔 羅婉瑩

523220 東莞，中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院松山湖院區(qū)腎內(nèi)科(鄒原方，鄧惠釗，梁翔)；523220 東莞，中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院內(nèi)分泌科(羅婉瑩)

在眾多血液透析嚴(yán)重并發(fā)癥中，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的發(fā)生率要明顯高于普通人群，研究顯示過(guò)半的終末期腎臟病患者最終死于CVD[1-2]，而左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)往往在疾病發(fā)生的早期已經(jīng)出現(xiàn)。維生素D缺乏普遍存在于慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者中，大量的基礎(chǔ)及臨床研究表明維生素D缺乏是CKD患者CVD的危險(xiǎn)因素之一，維生素D缺乏可能會(huì)引發(fā)LVH、充血性心力衰竭等心臟結(jié)構(gòu)改變及功能變化[3-5]。本研究通過(guò)檢測(cè)維持性血液透析患者25(OH)D3水平，試圖明確維持性血液透析患者維生素D缺乏是否與LVH有相關(guān)性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2016年1月至2018年12月在中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律行血液透析治療的患者80例。其中男52例，女28例，年齡18～82歲，平均年齡(48.3±12.4)歲，病程0.6～11.8年，平均病程(4.5±1.8)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)規(guī)律血液透析3個(gè)月并存活的成年患者；(2)血液透析3次/周，每次4 h，透析血流量200～300 mL/min，透析液流量500 mL/min，應(yīng)用碳酸氫鹽透析液，透析溫度36 ℃，鈉離子138 mmol/L，鉀離子2.0 mmol/L，鈣離子1.5 mmol/L，普通肝素或低分子肝素抗凝。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝臟疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、活動(dòng)性自身免疫性疾病等。

二、方法

1.記錄臨床資料 詳細(xì)記錄透析患者的臨床資料，包括年齡、吸煙史、性別、血壓、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、既往病史、CVD病史、透析齡等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血鈣、血磷、血白蛋白(albumin，Alb)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、全段甲狀旁腺素(parathyroid，iPTH)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)等。

2.25(OH)D3檢測(cè) 采用放射免疫分析法對(duì)所有研究對(duì)象血清25(OH)D3水平進(jìn)行逐一檢測(cè)。根據(jù)K/DOQI指南標(biāo)準(zhǔn)對(duì)維生素D儲(chǔ)備狀況進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：血清25(OH)D3>30 ng/mL表示維生素D儲(chǔ)備正常；16 ng/mL<血清25(OH)D3≤30 ng/mL表示維生素D不足；25(OH)D3≤15 ng/mL則表示維生素D缺乏。

3.心臟彩色多普勒超聲 由彩超室固定專科醫(yī)師操作。心臟彩超測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVDs)、舒張末期室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

4.LVH定義及分組 左心室肥厚定義為左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)>110 g/m2(女性)或>125 g/m2(男性)。LVMI=0.81×0.4[(LVST+LVPWT+LVDd)3+0.6]/BSA。根據(jù)LVMI的計(jì)算結(jié)果將80例血液透析患者分為L(zhǎng)VH組與非LVH組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、血25(OH)D3濃度變化

80例維持性血液透析患者25(OH)D3水平為(15.20±3.59)ng/mL；LVH組患者25(OH)D3水平顯著低于非LVH組患者[(13.5±2.8)vs(17.8±3.2)ng/mL]，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與非LVH組比較，LVH組高血壓患者較多，TC水平、CRP水平顯著高于非LVH組(P<0.05)，Alb、Hb、25(OH)D3水平則顯著低于非LVH組(P<0.05)。兩組患者基本資料比較見(jiàn)表1。

二、維生素D缺乏與非缺乏患者左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

維生素D缺乏與非缺乏患者左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

三、血清25(OH)D3水平與左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性

應(yīng)用Pearson相關(guān)分析維持性血液透析患者25(OH)D3水平與左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示維持性血液透析患者25(OH)D3水平與LVDd、LVPWT、IVST、LVMI呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)(均P<0.05)。(表3)

四、維持性血液透析患者合并LVH的危險(xiǎn)因素

將發(fā)生LVH與否設(shè)為因變量，以BMI、糖尿病、高血壓、25(OH)D3、CRP、LDL-C、TC、Alb、Hb、iPTH等為自變量，先行單因素Logistic回歸分析，變量引入水準(zhǔn)為0.2，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再行多因素Logistic回歸分析(前進(jìn)法，基于最大似然估計(jì))，結(jié)果顯示25(OH)D3、CRP、TC、高血壓、貧血是維持性血液透析患者LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(表4)

五、血清25(OH)D3水平預(yù)測(cè)LVH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，維持性血液透析患者血清25(OH)D3缺乏預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的曲線下面積為0.842，Youden指數(shù)為0.531，最佳診斷截值為14.28 ng/mL，敏感度為68.8%，特異度為81.2%。(圖1)

討 論

國(guó)際上有研究將血清維生素D低于20 ng/mL定義為缺乏，20～30 ng/mL定義為不足，高于30 ng/mL定義為正常。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，故本研究采用K/DOQI指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行維生素D儲(chǔ)備狀況評(píng)估。25(OH)D3≤15 ng/mL表示維生素D缺乏。本研究顯示，維持性血液透析患者普遍存在維生素D缺乏，與既往研究結(jié)果一致[6-10]，而且存在LVH的患者維生素D缺乏更為明顯。

表1 患者基本資料

表2 維生素D缺乏組與非缺乏組左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

表3 25(OH)D3與左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 ROC曲線分析結(jié)果

有專家共識(shí)提到高血壓伴L(zhǎng)VH易引發(fā)急性缺血性事件，影響左心室功能，增加心律失常，從而增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。LVH程度越重，CVD風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究發(fā)現(xiàn)，在透析患者中，LVH發(fā)生率高達(dá)60%，與既往研究類似[14]，同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)25(OH)D3水平與左心室舒張末內(nèi)徑、左心室后壁厚度、室間隔厚度、LVMI呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)，表明25(OH)D3水平與心臟的舒、縮功能障礙關(guān)系密切。這提示血液透析患者高CVD發(fā)生率有心臟結(jié)構(gòu)改變的病理生理基礎(chǔ)。維生素D缺乏或許可以作為透析患者CVD早期預(yù)測(cè)的一種生化標(biāo)志物。

CVD是維持性血液透析患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，明顯影響血液透析患者的遠(yuǎn)期生存率，而LVH是CVD的一個(gè)重要臨床表現(xiàn)。因此，通過(guò)對(duì)LVH高危因素的識(shí)別并給予干預(yù)，對(duì)臨床醫(yī)師和患者來(lái)說(shuō)都有非常重要的生存意義。既往研究表明，透析患者因容量超負(fù)荷、壓力超負(fù)荷、神經(jīng)體液因素及貧血等傳統(tǒng)因素更容易發(fā)生LVH[15]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，高血壓、貧血是LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓、貧血導(dǎo)致LVH的病理生理機(jī)制目前相對(duì)明確，但是這兩個(gè)傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素并不能完全解釋透析患者的高LVH的發(fā)生率。既往文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D缺乏與LVH、心功能和心力衰竭患者死亡率和預(yù)后密切相關(guān)[16]，同樣研究顯示維生素D的缺乏可導(dǎo)致心血管等多方面的并發(fā)癥，而維持機(jī)體維生素D在正常水平具有良好的保護(hù)心室肌的效應(yīng)[17]。最新研究也顯示，維生素D缺乏與LVH以及左心室功能下降明顯相關(guān)，50%的老年人維生素D缺乏與嚴(yán)重的左心室功能障礙有關(guān)，并可作為心源性猝死的一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)記[18]。本研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者維生素D水平顯著下降，而且LVH組更為顯著，是LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于維生素D缺乏導(dǎo)致LVH的具體機(jī)制目前尚不明確。維生素D主要是通過(guò)維生素D受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。研究顯示，維生素D受體在人體的心肌和免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，有廣泛的生理學(xué)作用，如對(duì)心肌細(xì)胞的收縮、增殖、肥厚、分化等均有影響[19]。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞均會(huì)受維生素D代謝產(chǎn)物的影響、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、LVH的發(fā)生以及血管功能的障礙等均與低血清25(OH)D3水平有密切關(guān)系[20]。當(dāng)然具體的機(jī)制仍需要更深入的研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)TC是LVH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往有研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠高脂肪飲食后，動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)血脂異常，增加了LVH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]，這說(shuō)明高脂血癥可能成為L(zhǎng)VH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的驅(qū)動(dòng)力。同時(shí)研究還表明，高膽固醇血癥與CKD患者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果異常(包括左心房增大、左心室質(zhì)量增加、左心室收縮和舒張功能障礙)存在相關(guān)性[22]。因此，對(duì)于透析患者來(lái)說(shuō)，控制血脂可能能夠延緩LVH進(jìn)展。

本研究還發(fā)現(xiàn)，CRP是LVH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP升高與炎癥反應(yīng)成正比，CRP越高炎癥越明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)，維生素D作為早期預(yù)測(cè)LVH的發(fā)生還是具備一定的敏感性和特異性。ROC曲線分析表明維持性血液透析患者血清維生素D缺乏預(yù)測(cè)LVH發(fā)生的曲線下面積為0.842，Youden指數(shù)0.531，最佳診斷截值為14.28 ng/mL，敏感度為68.8%，特異度為81.2%。

綜上所述，低25(OH)D3水平、高血壓、貧血、TC、CRP是維持性血液透析患者LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)然本研究也存在一定的局限性。首先是單中心小樣本研究；其次為回顧性研究，不能確定其因果關(guān)系。因此，今后仍需多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)證實(shí)本研究結(jié)果。