任 毅，王 斌，馬福坤2，陳慧麗

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)是缺血性腦卒中的主要原因之一，特別是在亞洲人群中[1-2]。華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)疾病(WASID)試驗(yàn)顯示，嚴(yán)重狹窄的ICAS病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦卒中的發(fā)生率較高[3]。Wingspan是最常用于ICAS治療的自擴(kuò)張支架，主要目的是降低狹窄程度并恢復(fù)血管腔[4]。有研究認(rèn)為，Wingspan支架治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較高[5-6]，盡管根據(jù)SAMPRIS研究提供的證據(jù)顯示顱內(nèi)支架植入術(shù)的適應(yīng)證較少[5]，但支架植入術(shù)仍然是嚴(yán)重狹窄和復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中病人為數(shù)不多的替代治療方案之一[7]。因此，需要尋找合適的臨床策略對(duì)ICAS病人治療方案進(jìn)行評(píng)估。本研究旨在評(píng)估ICAS病人行Wingspan支架治療后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(ISR)的危險(xiǎn)因素以及臨床策略分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年11月—2017年11月于滄州市人民醫(yī)院行Wingspan支架的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的病人45例。隨訪6個(gè)月后，有12例(21.8%)例發(fā)生ISR。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 磁共振血管造影檢查(MRA)單側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥50%，優(yōu)勢(shì)側(cè)椎動(dòng)脈(或合并對(duì)側(cè)椎動(dòng)脈閉塞) 狹窄≥50%；同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度<50%；無(wú)非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變，如動(dòng)脈夾層、血管炎、煙霧病、腦出血、腫瘤等；無(wú)房顫，無(wú)主動(dòng)脈栓塞，無(wú)危及生命的重要臟器疾??；在排除手術(shù)禁忌后行Wingspan支架植入術(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有腦卒中病人；對(duì)肝素、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物禁忌者；有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形等其他顱內(nèi)血管病變不能同時(shí)處理者；同一血管同時(shí)存在≥2 處重度狹窄且不能同時(shí)進(jìn)行支架植入者；其他不能行支架植入術(shù)的情況：無(wú)合適的血管入路或狹窄明顯成角改變；因嚴(yán)重的神經(jīng)損傷無(wú)法合作者。隨訪期內(nèi)因其他腦血管意外導(dǎo)致的腦卒中病人。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集病人臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病和糖尿病病史，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)估入院時(shí)神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，記錄血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等，根據(jù)隨訪6個(gè)月后有無(wú)ISR分為再狹窄組和無(wú)狹窄組。ISR是指支架內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%或管腔直徑較支架植入時(shí)減少>20%[8]。

1.2.2 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄檢查 病人入院后3 d內(nèi)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)核磁方案，包括軸向平掃T1WI、T2WI、T2流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、飛行時(shí)間MRA(TOF-MRA)，使用具有8通道接收器陣列頭部線圈的3-Tesla MR掃描儀(Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands)進(jìn)行顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的HR-MRI。運(yùn)用TOF-MRA重建并確定血管結(jié)構(gòu)，定位大動(dòng)脈狹窄位置。在Philips Intellispace Portal工作站進(jìn)行核磁圖像分析。將質(zhì)子密度加權(quán)像(PDWI)短軸向圖像放大300%，測(cè)量血管最狹窄部位和參照部位動(dòng)脈的血管面積和管腔面積。參照部位指最接近動(dòng)脈狹窄處的無(wú)斑塊或最小病變部分。如果近端參照部位不可用，則使用相鄰的遠(yuǎn)端部位。狹窄程度=(1-狹窄管腔面積/參照管腔面積)×100%。掃描后由兩名專業(yè)放射科醫(yī)師共同完成測(cè)量，取平均值。

1.2.3 治療方法 入院后常規(guī)阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，每片20 mg)40 mg，1次/日，同時(shí)給予改善循環(huán)、控制血壓補(bǔ)液等對(duì)癥治療，術(shù)前至少3 d接受雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)。

手術(shù)操作：病人在全身麻醉后，選擇右腹股溝韌帶下2 cm股動(dòng)脈搏動(dòng)點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，將6F Envoy引導(dǎo)管(Cordis， Miami Lakes， Florida)置于頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈頸段，將Gateway球囊輸送至狹窄處擴(kuò)張球囊，復(fù)查造影，對(duì)于依舊殘余狹窄或局部存在易損斑塊的血管給予Wingspan支架沿微導(dǎo)絲跨狹窄端放置，支架放置成功后留置微導(dǎo)絲觀察15 min，造影復(fù)查無(wú)異常后撤出微導(dǎo)絲。其中Gateway球囊的直徑確定為靶病變遠(yuǎn)端正常出現(xiàn)的動(dòng)脈直徑的80%～90 %。根據(jù)術(shù)者的判斷，Wingspan支架的直徑被確定為比靶病變附近正常動(dòng)脈長(zhǎng)0.5～1.5 mm。術(shù)中給予肝素3 000～4 000 U靜脈注射，手術(shù)時(shí)間超過(guò)1 h追加肝素1 500～2 000 U。術(shù)后24 h內(nèi)進(jìn)行磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像，不管是否存在任何新出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀，均常規(guī)給予低分子肝素鈣抗凝治療(4 100 U皮下注射，每12 h 1次，連用3～5 d)。術(shù)后口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d至少1年，隨后根據(jù)病情酌情單用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。狹窄血管狹窄程度<30%為治療有效[8]。對(duì)于ISR病人根據(jù)再狹窄程度、部位以及臨床表現(xiàn)制定下一步治療方案，如出現(xiàn)支架斷裂或塌陷，需行支架內(nèi)支架置入術(shù)；如支架內(nèi)狹窄程度≥60%，給予動(dòng)脈內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)等。

1.3 隨訪方案 病人出院后繼續(xù)給予控制血壓、控制血糖、戒煙和維持營(yíng)養(yǎng)支持治療。主要由醫(yī)護(hù)人員通過(guò)門診或住院隨訪完成，入組病人分別于術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查頭部MRI和MRA，或當(dāng)病人出現(xiàn)疑似腦血管意外的臨床表現(xiàn)時(shí)， 及時(shí)評(píng)估有無(wú)支架內(nèi)狹窄，并記錄相關(guān)臨床不良事件如腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙、合并癥以及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)前影像評(píng)估顯示再狹窄組中大腦中動(dòng)脈狹窄的比例高于無(wú)狹窄組(91.7%和60.6%，P=0.004)。再狹窄組的血管狹窄長(zhǎng)度較無(wú)狹窄組顯著延長(zhǎng)(P=0.008)，并且再狹窄組的血管狹窄程度也較無(wú)狹窄組更重(P<0.001)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

(續(xù)表)

項(xiàng)目再狹窄組( n=12)無(wú)狹窄組( n=33)統(tǒng)計(jì)值P低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)2.8±1.22.9±0.8t=-0.3230.748高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)1.1±0.61.2±0.9t=-0.3560.724三酰甘油(mmol/L)2.1±1.01.9±1.1t=0.5520.584白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)7.6±1.47.3±1.2t=0.7100.481血管狹窄部位[例(%)] 椎動(dòng)脈1(8.3)13(39.3)χ2= 8.2590.004 大腦中動(dòng)脈11(91.7)20(60.6)血管狹窄長(zhǎng)度(mm)11.0±2.18.9±2.3t=2.7680.008血管狹窄程度(%)82.3±5.962.7±13.5t=4.8360.001

2.2 隨訪期預(yù)后結(jié)果 術(shù)后ISR的發(fā)病時(shí)間為(4.2±0.5)個(gè)月，隨訪期間均未發(fā)生死亡病例。其中1例發(fā)生在術(shù)后1個(gè)月，僅在影像學(xué)檢查中證實(shí)ISR，但未表現(xiàn)出吞咽困難、行走不便等相應(yīng)臨床癥狀。術(shù)后3個(gè)月時(shí)2例為TIA，1例出現(xiàn)腦梗死，1例無(wú)臨床表現(xiàn)。術(shù)后6個(gè)月時(shí)4例為TIA，1例出現(xiàn)腦梗死，2例無(wú)臨床表現(xiàn)。

2.3 發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，血管狹窄長(zhǎng)度[OR=3.560，95%CI(1.138，8.816)，P<0.001]和血管狹窄程度[OR=3.157，95%CI(1.235，7.968)，P<0.001]是Wingspan支架術(shù)后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表2。

表2 ISR的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

Gateway球囊-Wingspan支架系統(tǒng)因具有定位準(zhǔn)確、型號(hào)多樣、釋放壓力小等優(yōu)勢(shì)，近幾年廣泛應(yīng)用于內(nèi)科治療無(wú)效或重度狹窄的病人中[4，9]。有研究認(rèn)為，支架植入術(shù)后的并發(fā)癥較多，如血栓形成、顱內(nèi)出血、ISR和灌注過(guò)度等，其中ISR發(fā)生率最高[10]。并且SAMPRIS研究也證實(shí)，支架植入治療與藥物治療相比，術(shù)后并發(fā)率較高，不作為這類病人的常規(guī)推薦治療方案[5，8]。但是對(duì)于嚴(yán)重狹窄和復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中病人，支架植入術(shù)仍然是替代方案中最主要的治療方法，并且SAMPRIS研究主要入選人群是歐美病人，不同種族間的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化特征可能存在一些差異[11]，即使主要終點(diǎn)存在顯著差異，也只是表明不同種族對(duì)Wingspan支架或藥物的反應(yīng)不同。因此，需要了解發(fā)生支架植入術(shù)后再狹窄的相關(guān)危險(xiǎn)因素，進(jìn)而建立合理的臨床治療策略。

有研究顯示，隨訪6個(gè)月后，發(fā)生ISR的比例為26.7%[12-13]。由于涉及復(fù)雜的機(jī)制，對(duì)于每例ISR病人很難明確確切的原因，但是普遍認(rèn)為炎癥反應(yīng)通過(guò)刺激內(nèi)膜增生在支架再狹窄的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[14]，因此，有效控制炎癥反應(yīng)的程度和時(shí)間、增加炎性刺激的抵抗力是預(yù)防ISR的重要措施。此外，研究證實(shí)血管支架植入后會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血小板聚集促進(jìn)炎癥發(fā)生，進(jìn)而釋放大量細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管損傷部位的巨噬細(xì)胞遷移以及纖維蛋白沉積等，最終導(dǎo)致管腔再狹窄[15-16]。并且ISR都會(huì)在一定程度上導(dǎo)致局部血流動(dòng)力學(xué)損傷，并且血栓溶解后的血流動(dòng)力學(xué)損害對(duì)機(jī)體的損傷會(huì)更加突出，而結(jié)合局部藥物治療可以有效控制炎癥反應(yīng)和血栓聚集[17]。本研究隨訪期間有4例病人僅影像學(xué)證實(shí)存在ISR，但無(wú)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。這可能是因?yàn)椴∪孙B內(nèi)血管的側(cè)支循環(huán)已建立，盡管責(zé)任血管發(fā)生支架內(nèi)狹窄但依舊可以維持顱內(nèi)供血。

既往研究顯示，性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病(高血壓病、冠心病、高脂血癥)等均不是ISR的危險(xiǎn)因素[13]，這與本研究結(jié)果相同。盡管早期研究認(rèn)為，糖尿病控制不佳可以引起血管內(nèi)皮損傷和血管平滑肌增生，是ISR的危險(xiǎn)因素[18]。但仍有研究持不同觀點(diǎn)[19]，認(rèn)為隨著支架類型的改善以及藥物治療的應(yīng)用，糖尿病已經(jīng)不再作為ISR的危險(xiǎn)因素，但支架術(shù)后仍需積極控制血糖。本研究結(jié)果也證實(shí)糖尿病并非Wingspan術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。有關(guān)血管狹窄部位有研究認(rèn)為，發(fā)生在前循環(huán)的病變發(fā)生ISR的比例高于后循環(huán)病變[13，20]。后循環(huán)病變中常伴有側(cè)支循環(huán)的建立，對(duì)顱內(nèi)血供影響具有一定的代償作用。盡管本研究中單因素分析顯示大腦中動(dòng)脈發(fā)生ISR的比例較高，但在多因素分析中并不是危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)楸狙芯恐锌倶颖玖枯^少，此外還可能因?yàn)樾g(shù)者更熟悉術(shù)式，可以有效減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，血管狹窄長(zhǎng)度、血管狹窄程度是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。血管狹窄長(zhǎng)度和狹窄程度均已被證實(shí)為發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]，血管狹窄長(zhǎng)度越長(zhǎng)再狹窄的發(fā)生率越高，每增加10 mm發(fā)生ISR的危險(xiǎn)程度增加26%，并且手術(shù)難度也成倍增加[21]。血管狹窄程度越大會(huì)導(dǎo)致術(shù)中多次擴(kuò)張成形，增加血管內(nèi)皮的損傷和血小板聚集。由于本研究中未能精確測(cè)量術(shù)后狹窄程度，未能評(píng)估該指標(biāo)對(duì)ISR的影響，但是既往研究證實(shí)較高程度的殘余狹窄會(huì)降低相應(yīng)的血管直徑，而小的血管直徑與ISR有關(guān)[23]，并且更高程度的殘余狹窄也影響血流動(dòng)力學(xué)，更易誘發(fā)狹窄并引起血小板聚集[24]。

顱內(nèi)動(dòng)脈支架植入術(shù)并不適用于所有ICAS病人。因此，還需要選擇合適的臨床策略，首先，在術(shù)前評(píng)估時(shí)對(duì)血管嚴(yán)重狹窄或狹窄長(zhǎng)度>10 mm的病人應(yīng)謹(jǐn)慎操作，除術(shù)中減少成形次數(shù)外，術(shù)前還需對(duì)血管斑塊的易損性進(jìn)行評(píng)估。動(dòng)脈斑塊的易損性不僅與導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞的斑塊破裂有關(guān)，而且與支架植入術(shù)后血管栓塞數(shù)量增加有關(guān)，這表明了解斑塊的易損性并選擇合適的治療方法，可避免支架植入術(shù)后的并發(fā)癥并改善預(yù)后。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，可以使得評(píng)估血管斑塊變得更為無(wú)創(chuàng)和準(zhǔn)確。其次，還需對(duì)全身疾病和血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，如積極控制血糖和控制炎癥反應(yīng)，這是因?yàn)镮CAS病人常常伴有動(dòng)脈粥樣硬化病變和心肺疾病。因此，有必要對(duì)支架植入的治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

因本研究為單中心研究，樣本量受限，仍需今后聯(lián)合多中心研究擴(kuò)大樣本量來(lái)證實(shí)論證；其次，由于本研究中使用的支架均為Gateway球囊-Wingspan支架系統(tǒng)，未能評(píng)估其他支架的療效，但是既往研究認(rèn)為支架類型并不是支架置入術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素[25]；最后，本研究?jī)H評(píng)估了支架術(shù)后病人的短期療效，對(duì)于長(zhǎng)期療效仍需大樣本及長(zhǎng)時(shí)間的病例隨訪研究。

血管狹窄長(zhǎng)度和血管狹窄程度是Wingspan支架術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)完善術(shù)前及術(shù)后的危險(xiǎn)因素評(píng)估，及時(shí)規(guī)避相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)于嚴(yán)重狹窄病人需選擇合適的治療方案，盡量減少ISR的發(fā)生。