阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是臨床常見(jiàn)的呼吸紊亂性疾病，常常伴有打鼾、睡眠紊亂和氧飽和度下降。由于機(jī)體反復(fù)缺氧和再氧合，機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，從而發(fā)展為冠心病[1-2]。攝食抑制因子-1(nesfatin-1)是一種新型脂肪因子，主要調(diào)控?cái)z食中樞，引起一系列的炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和免疫應(yīng)答等反應(yīng)，參與機(jī)體的病理生理過(guò)程[3]，Nesfatin-1是否參與OSAHS合并冠心病疾病的變化過(guò)程目前鮮見(jiàn)報(bào)道。網(wǎng)膜素(omentin)是在網(wǎng)膜脂肪組織表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，其主要有兩種異構(gòu)體即網(wǎng)膜素-1(omentin-1)和omentin-2，現(xiàn)有的研究認(rèn)為Omentin-1水平與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病具有密切關(guān)系[4]，是否參與了OSAHS合并冠心病發(fā)病過(guò)程尚不確切。脂聯(lián)素(APN)是重要的脂肪因子，也是胰島素抵抗、高血壓病、心腦血管疾病和脂肪代謝、發(fā)生OSAHS及其合并癥的中樞[5]。本研究通過(guò)檢測(cè)機(jī)體血清脂肪因子水平，并觀察其是否參與了OSAHS合并冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月—2016年12月在我院就診的OSAHS病人共141例，根據(jù)是否合并冠心病(至少冠狀動(dòng)脈有1支狹窄≥50%)分為單純OSAHS組和OSAHS合并冠心病組。其中單純OSAHS組52例，男31例，女21例；年齡46.37±6.37(35～66)歲；體質(zhì)指數(shù)(26.46±1.38)kg/m2；有吸煙史17例，飲酒史15例。OSAHS合并冠心病組89例，男57例，女32例；年齡46.93±5.67(33～70)歲；體質(zhì)指數(shù)(26.72±1.64)kg/m2；有吸煙史28例，飲酒史25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人均符合OSAHS和冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；均知情同意，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)；未接受任何OSAHS和冠心病的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：由于中樞疾病或者混合性呼吸暫停；惡性腫瘤；心、肝、腎等重要臟器功能不全；肝炎、結(jié)核和肺炎等急慢性感染；免疫性疾病和血液性疾病；妊娠或哺乳期婦女。選擇2014年1月—2016年12月在我院行健康體檢者30名作為對(duì)照組，其中男18名，女12名，年齡45.28±7.34(36～63)歲；體質(zhì)指數(shù)(26.38±1.68)kg/m2；有吸煙史10名，飲酒史9名。所有觀察對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。3組在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸氧和飲酒史等基線資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 睡眠監(jiān)測(cè) 單純OSAHS組和OSAHS合并冠心病組病人入院后采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(美國(guó)Embla公司生產(chǎn)，型號(hào)為N7000)監(jiān)測(cè)鼻部氣流量、腹部運(yùn)動(dòng)、指血氧飽和度和鼾聲指數(shù)等必要參數(shù)，保證受試者7 h的睡眠時(shí)間，并計(jì)算病人的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)：每晚7 h的睡眠中有呼吸暫停和低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或者AHI不小于每小時(shí)5次，且呼吸暫停以阻塞性為主，伴打鼾、睡眠呼吸暫停和嗜睡等癥狀。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際通用的目測(cè)直徑法對(duì)血管狹窄程度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影測(cè)定血管狹窄程度，按照公式計(jì)算：(狹窄部位近心端正常血管直徑-狹窄部位血管直徑)/狹窄部位近心端正常血管直徑×100%。若病人主要分支血管內(nèi)徑狹窄程度超過(guò)50%診斷為冠心病。

1.2.3 分組 根據(jù)AHI水平將病人分為輕度OSAHS(每小時(shí)5～15次)、中度OSAHS(每小時(shí)15～30次)和重度OSAHS(每小時(shí)>30次)，本研究中輕度組30例、中度組31例和重度組28例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影主要分支血管內(nèi)徑狹窄程度超過(guò)50%分支數(shù)目，分為1支病變組(53例)、2支病變組(19例)和3支病變組(17例)。

1.2.4 Nesfatin-1、Omentin-1和APN的檢測(cè) 入院時(shí)，抽取空腹靜脈血10 mL，采用離心機(jī)2 500 r/min，離心半徑6 cm，離心10 min，分離出上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存。采用電化學(xué)發(fā)光儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)Nesfatin-1、Omentin-1和APN，靈敏度0.05 ng/mL。采用雙抗體夾心化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平，用生物素化單克隆Nesfatin-1、Omentin-1和APN特異性抗體與血清混合，形成抗原抗體復(fù)合物，然后加入鏈霉素磁珠微粒進(jìn)行二次孵育，通過(guò)生物素和鏈霉素親和素作用結(jié)合，通過(guò)電磁效應(yīng)將磁珠吸附在電極表面，通過(guò)電極的電壓促進(jìn)復(fù)合物化學(xué)發(fā)光，測(cè)定發(fā)光強(qiáng)度，采用Elecsys軟件自動(dòng)通過(guò)定標(biāo)曲線計(jì)算出Nesfatin-1、Omentin-1和APN含量。

1.2.5 觀察指標(biāo) 觀察OSAHS合并冠心病組、單純OSAHS組和對(duì)照組血清Nesfatin-1、Omentin-1、APN水平，OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1、Omentin-1、APN水平與冠心病和OSAHS嚴(yán)重程度的關(guān)系及其各指標(biāo)間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平比較 OSAHS合并冠心病組的Nesfatin-1水平高于單純OSAHS組和對(duì)照組(P<0.05)，單純OSAHS組高于對(duì)照組(P<0.05)；而OSAHS合并冠心病組的Omentin-1和APN水平低于單純OSAHS組和對(duì)照組(P<0.05)，單純OSAHS組水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 各組血清Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平比較(±s)

與對(duì)照組比較，①P<0.05；與單純OSAHS組比較，②P<0.05。

2.2 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平與冠心病血管?chē)?yán)重程度的關(guān)系 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1水平隨著冠心病病變支數(shù)增加而增加(P<0.01)，Omentin-1和APN水平隨著冠心病病變支數(shù)增加而降低(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平與冠心病血管病變支數(shù)比較(±s)

與1支病變組比較，①P<0.01；與2支病變組比較，②P<0.01。

2.3 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平與OSAHS嚴(yán)重程度的關(guān)系 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1水平隨著冠心病病變嚴(yán)重程度加重而增加(P<0.01)，Omentin-1和APN水平隨著冠心病病變嚴(yán)重程度加重而降低(P<0.001)。詳見(jiàn)表3。

表3 OSAHS合并冠心病病人血清脂肪因子水平與OSAHS嚴(yán)重程度的關(guān)系(±s)

與輕度組比較，①P<0.01；與中度組比較，②P<0.01。

2.4 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平的相關(guān)性 OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1與Omentin-1(r=-0.687，P<0.01)和APN(r=-0.768，P<0.01)水平呈負(fù)相關(guān)，而Omentin-1和APN水平呈正相關(guān)(r=0.813，P<0.01)。

3 討 論

OSAHS合并冠心病常常表現(xiàn)為反復(fù)睡眠障礙，氣道塌陷和間斷性的低氧血癥，影響睡眠質(zhì)量，常常出現(xiàn)一系列的合并癥。脂肪組織也是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，可分泌大量的脂肪因子，這些因子能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化，能參與代謝和免疫應(yīng)答，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1水平在OSAHS合并冠心病組明顯高于單純OSAHS組和對(duì)照組，說(shuō)明Nesfatin-1參與OSAHS合并冠心病疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。并且發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1水平與冠心病的冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)和OSAHS嚴(yán)重程度具有明顯相關(guān)性，說(shuō)明Nesfatin-1水平能夠反映OSAHS合并冠心病疾病的嚴(yán)重程度，脂肪因子、動(dòng)脈粥樣硬化和OSAHS之間存在復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系[6]?，F(xiàn)已知Nesfatin-1作為一種攝食調(diào)節(jié)肽，具有多種生物學(xué)功能，在對(duì)抑制攝食和減輕體重方面具有重要作用。當(dāng)OSAHS合并冠心病嚴(yán)重程度升高時(shí)，機(jī)體的Nesfatin-1水平也升高，其機(jī)制可能是一種自我保護(hù)反應(yīng)[7-8]，OSAHS合并冠心病病情嚴(yán)重后，導(dǎo)致睡眠紊亂，引起下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，糖皮質(zhì)激素升高，加重胰島素抵抗，促進(jìn)機(jī)體Nesfatin-1分泌；通過(guò)Nesfatin-1水平升高，調(diào)節(jié)下丘腦飲食中樞和消化道系統(tǒng)，對(duì)食欲具有強(qiáng)烈的抑制作用，對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)糖和脂質(zhì)水平，減少體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)具有重要作用；同時(shí)發(fā)現(xiàn)升高Nesfatin-1具有一定抗炎作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充外源性Nesfatin-1能夠明顯降低體內(nèi)的干擾素和白介素水平，減少體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度。故Nesfatin-1水平能反映OSAHS合并冠心病的嚴(yán)重程度，也是機(jī)體的一種代償反應(yīng)。

本研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS合并冠心病病人的Omentin-1水平明顯低于單純OSAHS組和對(duì)照組，Omentin-1水平與OSAHS合并冠心病疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明機(jī)體的Omentin-1水平參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展。美國(guó)馬里蘭大學(xué)Omentin在2003年發(fā)現(xiàn)特異性表達(dá)在網(wǎng)膜脂肪組織的新型脂肪因子，主要表達(dá)在網(wǎng)膜脂肪組織，人的胎盤(pán)和卵巢也能少量表達(dá)，其在肥胖、糖尿病和心血管疾病方面具有重要作用[9]。在OSAHS合并冠心病疾病中，隨著病變嚴(yán)重程度升高，出現(xiàn)Omentin-1水平降低，可能與Omentin-1的保護(hù)作用下降關(guān)系密切[10-12]：Omentin-1不僅可抑制慢性炎癥反應(yīng)，還可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞酶活性，抑制COX-2表達(dá)，抑制選擇素p38通路導(dǎo)致單核細(xì)胞黏附與內(nèi)皮細(xì)胞作用，這些結(jié)果說(shuō)明具有重要的抗炎作用；OSAHS合并冠心病病人常常缺氧后氧化應(yīng)激、激活相關(guān)通路、引起機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗，而Omentin-1通過(guò)激活A(yù)KT磷酸化途徑來(lái)提高胰島素敏感性，從而改善機(jī)體的胰島素抵抗；調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的NO合成酶，對(duì)血管內(nèi)皮功能紊亂產(chǎn)生影響，抗炎作用減弱，炎性因子分泌增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS合并冠心病病人血清APN水平明顯低于單純OSAHS組和對(duì)照組水平，并且隨著冠心病動(dòng)脈粥樣硬化支數(shù)增多和OSAHS嚴(yán)重程度升高，APN明顯降低，說(shuō)明APN參與OSAHS合并冠心病疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。現(xiàn)有的研究表明，APN是一種脂肪細(xì)胞因子，主要由白色脂肪合成，參與調(diào)解脂肪代謝和胰島素敏感性，具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[13]。OSAHS合并冠心病病人的APN下降可能與下列因素有關(guān)[14-15]：心功能下降和OSAHS本身引起機(jī)體缺氧，夜間醒來(lái)次數(shù)增多，導(dǎo)致機(jī)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)活躍，兒茶酚胺分泌明顯增加，異丙腎上腺素水平升高，后者可以抑制機(jī)體APN水平表達(dá)；OSAHS合并冠心病導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，大量炎性因子釋放，從而抑制機(jī)體的APN合成和分泌；OSAHS合并冠心病病人常常由于疾病導(dǎo)致肥胖，出現(xiàn)脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)增加，抑制APN基因表達(dá)。本組研究還發(fā)現(xiàn)，OSAHS合并冠心病病人血清Nesfatin-1與Omentin-1和APN水平呈負(fù)相關(guān)，而Omentin-1和APN水平呈正相關(guān)。說(shuō)明OSAHS合并冠心病病人的脂肪因子可能存在Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平某種平衡，平衡的破壞，可能是導(dǎo)致OSAHS合并冠心病發(fā)生發(fā)展的原因。

Nesfatin-1、Omentin-1和APN水平可能參與了OSAHS合并冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，脂肪因子的檢測(cè)對(duì)于了解OSAHS合并冠心病疾病嚴(yán)重程度具有重要臨床意義。