張連芳 沈洪 羅哲

[摘要] 目的 評價(jià)左西孟旦治療頑固性心力衰竭（RHF）的療效。方法 檢索關(guān)于常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用左西孟旦治療RHF的隨機(jī)對照研究（RCT），評價(jià)并通過RevMan 5.3對其進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10篇RCT文獻(xiàn)，共805例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①左西孟旦組與常規(guī)治療組在療效上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.57，95%C：3.57～8.69，P<0.05）;②治療前兩組的LVEF（MD=-0.09，95%CI：-0.57～0.39，P>0.05）、LVEDD（MD=0.02，[-1.56～1.6，P>0.05）、95%CI（MD=-0.02，-0.11～0.07，P>0.05）、NT-proBNP（SMD=-0.11，-0.36～0.15，P>0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組的LVEF（MD=5.58，95%CI3.98，7.18，P<0.05）、LVEDD（MD=-3.7，-4.8～-2.61，P<0.05）、95%CI（MD=0.30，0.09～0.520，P<0.05）、NT-proBNP（SMD=-5.75，[-8.47，-3.03]，P<0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即左西孟旦有效提高LVEF、95%CI，降低LVEDD及NT-proBNP;SV治療前（MD=-0.68，-1.34～-0.02，P=0.04）、后（MD=5.53，4.86～6.19，P<0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療前后各自合并MD值分別于森林圖無效線左側(cè)及右側(cè)，即左西孟旦能有效提高SV;③左西孟旦組與常規(guī)治療組所致的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.72，95%CI 0.38～1.39，P>0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用左西孟旦能有效改善心功能，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 左西孟旦;常規(guī)治療;頑固性心力衰竭;療效

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of levosimendan in treating refractory heart failure （RHF）. Methods A randomized controlled trial （RCT） of levosigmodan on RHF based on conventional treatment was retrieved， evaluated and meta-analyzed by RevMan 5.3. Results A total of 10 RCT literatures were included， with a total of 805 patients. Meta analysis results showed that： 1.there was a statistical difference in efficacy between the levosimendan group and the conventional treatment group （OR=5.57， CI：3.57～8.69， P<0.05）; 2.LVEF（MD=-0.09， CI：-0.57～0.39， P>0.05） and LVEDD（MD=0.02， -1.56～1.60， P>0.05） of the two groups before treatment，95%CI（MD=-0.02，-0.11～0.07， P>0.05）， NT-proBNP（SMD=-0.11 -0.36～0.15， P>0.05） have no statistical significant difference（P>0.05）， there were statistical differences between LVEF（MD=5.58， CI：3.98～7.18， P<0.05）， LVEDD（MD=-3.7，-4.8～-2.61， P<0.05）， 95%CI（MD=0.30， 0.09～0.52， P<0.05）， NT-proBNP（SMD=-5.75，-8.47～-3.03， P<0.05） of the two groups after treatment （P<0.05）， that is， levosimendan effectively improves LVEF， CI， reduced LVEDD and NT-proBNP; There was statistical differences of SV before（MD=-0.68， -1.34～-0.02， P=0.04） and after（MD=5.53，4.86～6.19， P<0.05） treatment（P<0.05）， but the combined MD values before and after treatment were respectively of the left and right sides of the ineffective line in the forest plot， that is， levosimendan can effectively increase SV;3. There was no significant statistical difference in the incidence of adverse reactions between the levosimendan group and the conventional treatment group（OR=0.72， CI：0.38～1.39， P>0.05）. Conclusion Levosimendan can effectively improve cardiac function without increasing the incidence of adverse reactions.

2.7? SV比較

有4項(xiàng)研究[5，6，12，14]報(bào)告了兩組治療RHF前后的SV值變化。兩組治療前SV值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.68，-1.34～-0.02，P=0.04），見圖6。治療后SV的異質(zhì)性低（P=0.92，I2=0%）;兩組治療后CI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=5.53，4.86～6.19，P<0.05）。

2.8? 不良反應(yīng)率比較

有7項(xiàng)研究[5-6，8-10，12-13]報(bào)告了兩組治療RHF的不良反應(yīng)發(fā)生率，其異質(zhì)性低（P=0.62，I2=0%），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.72，95% CI：0.38～1.39，P>0.05），見圖7。

3? 討論

頑固性心力衰竭是嚴(yán)重的器質(zhì)性心臟病發(fā)展的終末階段，復(fù)發(fā)及病死率高[5，15]。臨床常用多巴酚丁胺、米力農(nóng)等傳統(tǒng)正性肌力藥物，效果欠佳，且存在心律失常、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)[16-17]。左西孟旦是鈣增敏劑，其藥理作用機(jī)制：①左西孟旦以鈣離子（Ca2+）依賴性結(jié)合肌鈣蛋白C（TnC），提高心肌鈣敏感性，增加心肌收縮力及心輸出量而不增加鈣濃度及氧耗[2，18];②穩(wěn)定Ca2+與TnC復(fù)合物構(gòu)象，促進(jìn)橫橋結(jié)合肌絲，抑制心肌重構(gòu)、抗細(xì)胞凋亡、抗炎及抗氧化[14-19];③開放ATP敏感的K+通道，松弛血管平滑肌，舒張血管，降低外周血循環(huán)阻力及心臟前負(fù)荷，減輕肺水腫等癥狀[9，14-15];④選擇性舒張腎血管，增加腎血流，改善腎功能[20]。

9篇研究報(bào)告了左西孟旦治療RHF的有效性，結(jié)果提示左西孟旦能有效治療RHF，改善心功能。同時(shí)，有7篇文章對其安全性進(jìn)行報(bào)告，Meta分析顯示左西孟旦治療RHF并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，有效且安全。這與孫瑛[21]的研究結(jié)果相似。

LVEF、LVEDD、CI、SV等指標(biāo)測量簡易、無創(chuàng)，能有效評估RHF的病情變化[7]。10篇研究均報(bào)道了治療前后LVEF%的變化，結(jié)果顯示左西孟旦能有效提高LVEF%，其異質(zhì)性較高，通過敏感性分析后未能降低異質(zhì)性，考慮可能與納入研究中LVEF%測量的方法未詳細(xì)闡明，存在偏移相關(guān)。2篇研究比較了LVEDD變化，結(jié)果闡明了左西孟旦能有效降低LVEDD值，其異質(zhì)性低。有3篇研究報(bào)告了CI值變化，結(jié)果顯示左西孟旦提高RHF患者的CI;該Meta分析異質(zhì)性高（I2=74%），通過敏感性分析剔除朱云民研究數(shù)據(jù)后，異質(zhì)性降至I2=0%，考慮可能與該研究中其兩組治療后CI較為接近，且該研究在此項(xiàng)Meta分析中的樣本量最小相關(guān)。4篇研究比較SV值變化，其治療前Meta分析結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與納入樣本量少、SV測量值存在偏移相關(guān);治療后Meta分析結(jié)果顯示左西孟旦增加RHF患者的SV，且治療前后各自合并MD值分別于森林圖無效線左側(cè)及右側(cè)，更能體現(xiàn)左西孟旦對SV的提高。

相比于BNP，NT-proBNP的半衰期更長、穩(wěn)定性更好，因此NT-proBNP檢測早期或輕度心衰的敏感性更高，更適用于臨床應(yīng)用[22-23]。有4篇研究比較治療前后NT-proBNP變化，Meta結(jié)果顯示左西孟旦能有效降低NT-proBNP值，改善心衰;其異質(zhì)性較高，通過敏感性分析，其異質(zhì)性無明顯降低。此項(xiàng)Meta分析所涉及各研究的NT-proBNP數(shù)值跨度大，且未詳細(xì)闡明用于檢測NT-proBNP的試劑詳情，可能存在因試劑不同所致偏移。

相比藍(lán)淦秋等單純通過有效率、不良反應(yīng)率及LVEF%變化判定左西孟旦療效，該研究上述3項(xiàng)指標(biāo)外，加入LVEDD、95%CI、SV及NT-proBNP等數(shù)據(jù)，更全面詮釋應(yīng)用左西孟旦后心功能變化;且藍(lán)淦秋等評價(jià)左西孟旦和米力農(nóng)的優(yōu)越性，而該研究是評價(jià)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦的有效性。

該研究仍存在一定的局限性。雖納入10篇文獻(xiàn)，涉及805例患者，但文獻(xiàn)質(zhì)量一般，同時(shí)全部都是中文文獻(xiàn)，因此治療效果和安全性的全面評價(jià)仍需開展多中心、雙盲、隨機(jī)化對照的RCT來證實(shí)。

綜上所述，在RHF的常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用左西孟旦有效改善心功能，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-02-04）