牛小娟 吳海娟 李艷

[摘要] 目的 對(duì)比確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）的患者中不同性別的臨床特征及其治療效果、預(yù)后的差異。 方法 選取中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院風(fēng)濕免疫科從2005年1月～2014年1月住院期間所有的SLE患者進(jìn)行回顧性研究。觀察患者的發(fā)病年齡、發(fā)病特點(diǎn)，分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不同性別的臨床表現(xiàn)、對(duì)各臟器功能的損害程度、實(shí)驗(yàn)室差異、經(jīng)藥物治療后的效果及生存率的差異。 結(jié)果 回顧性分析發(fā)現(xiàn)，男性SLE狼瘡患者生存率低于女性患者（P<0.05），激素及免疫抑制劑的使用明顯高于女性（P<0.05）。男性SLE患者脫發(fā)及盤(pán)狀紅斑的發(fā)生率較女性患者低（P<0.05）。但女性患者白細(xì)胞減少及自身抗體陽(yáng)性率更為突出（P<0.001）。在疾病終末期需要透析的狼瘡腎炎患者中，男性患者的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性患者（OR，3.98;95%置信區(qū)間，1.07～14.97）。男性與女性的SLICC/ACR DI（分別為1.55±0.26和1.03±0.42，P=0.028）。 結(jié)論 通過(guò)回顧性分析，本研究進(jìn)一步證實(shí)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，男性狼瘡性腎病的發(fā)生率比女性患者更高、損害程度比女性患者更為嚴(yán)重，男性一旦確診SLE，總體預(yù)后及生存率較女性差。

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;腎炎;性別;預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R593.241? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）13-0100-05

[Abstract] Objective To compare the differences in the clinical characteristics， therapeutic effects and prognosis of different sexes in the patients diagnosed with systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods All patients with SLE during the hospitalization period from January 2005 to January 2014 were selected from the Department of Rheumatology and Immunology in No. 940 Hospital of Joint Logistics Support Force of the PLA and were retrospectively studied. The age of onset and the characteristics of the disease were observed， and the differences in clinical manifestations， the degree of damage to various organ functions， laboratory differences， the therapeutic effects after medication and the survival rates were analyzed in different sexes of patients with systemic lupus erythematosus. Results According to retrospective analysis， the survival rate of male SLE patients was lower than that of female patients（P<0.05）. The use of hormones and immunosuppressants in male patients was significantly higher than that in female patients（P<0.05）. The incidence of hair loss and discoid erythema in male SLE patients was lower than that in female patients（P<0.05）. However， leukopenia and autoantibody positive rates were more prominent in female patients（P<0.001）. Among patients with lupus nephritis requiring dialysis at the terminal phase of the disease， the risk was significantly higher in male patients than in female patients（OR， 3.98; 95% confidence interval， 1.07-14.97）. SLICC/ACR DI for males and females were（1.55±0.26） and（1.03±0.42）， respectively（P=0.028）. Conclusion Through retrospective analysis， this study further confirms that in the patients with systemic lupus erythematosus， the incidence of lupus nephropathy in male patients is higher than that in female patients， and the degree of damage is more severe than in female patients. Once males are diagnosed with SLE， the overall prognosis and survival rate are worse than those in females.

[Key words] Systemic lupus erythematosus（SLE）; Nephritis; Sex; Prognosis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是風(fēng)濕免疫科較為常見(jiàn)的疾病，是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的，以血清中出現(xiàn)多種自身抗體（如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗核小體抗體等）和多器官、多系統(tǒng)受累為主要臨床表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病[1]。流行病學(xué)研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡可病發(fā)于不同年齡、不同性別，尤其多見(jiàn)于育齡期女性[2]。男性患病率較低，但以往的研究已經(jīng)證實(shí)，患有狼瘡的男性患者，更容易累及腎臟、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)后更差，比女性死亡率更高[3-6]。本文旨在對(duì)比確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）的患者中不同性別的臨床特征及其治療效果、預(yù)后的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2005年1月～2014年1月我院治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，對(duì)其病歷進(jìn)行調(diào)閱。①納入標(biāo)準(zhǔn)：采用1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)而定，符合至少4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可入組。②排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：排除原發(fā)性干燥綜合征、藥物性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。所有符合入組條件的患者，均征得患者及家屬同意，并簽署知情同意書(shū)。經(jīng)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

選取中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院風(fēng)濕免疫科從2005年1月～2014年1月住院期間所有的SLE患者進(jìn)行回顧性研究。根據(jù)確診年齡，以每名男性患者配對(duì)2～3例女性患者為篩查條件，患者病情通過(guò)患者本人或患者家屬了解。最終分析58例男性及164例女性進(jìn)行隨訪研究，詳盡記錄患者的信息。分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不同性別的臨床表現(xiàn)、對(duì)各臟器功能的損害程度、實(shí)驗(yàn)室差異、經(jīng)藥物治療后的效果及生存率的差異。根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際臨床協(xié)助組/美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)損傷指數(shù)（SLICC/ACR DI）[9]對(duì)臟器的損害進(jìn)行評(píng)分。自身抗體結(jié)果：包括抗核抗體（間接免疫熒光法）、抗dsDNA抗體（印跡法）、抗Sm抗體（印跡法）、抗核糖體p蛋白抗體（印跡法）、抗SSA/Ro60KD抗體（印跡法）、抗SSA/R052KD抗體（印跡法）、抗SSB/LA抗體（印跡法）、抗心磷脂抗體（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）、抗β2糖蛋白I抗體（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）、抗人球蛋白抗體（微柱凝膠法）。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查還包括血常規(guī)、尿常規(guī)、生化指標(biāo)、補(bǔ)體C3（正常值，免疫比濁法70～140 mg/dL）、補(bǔ)體C4水平（正常值，免疫比濁法10～40 mg/dL）。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的發(fā)病年齡、發(fā)病特點(diǎn)，分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不同性別的臨床表現(xiàn)、對(duì)各臟器功能的損害程度、實(shí)驗(yàn)室差異、經(jīng)藥物治療后的效果及生存率的差異。采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際臨床協(xié)助組/美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)損傷指數(shù)對(duì)各臟器損傷進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。P<0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物治療及生存期差異

對(duì)58例男性SLE患者與164例女性SLE患者進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)長(zhǎng)為（25.3±18.9）個(gè)月。多數(shù)狼瘡患者于40歲前已經(jīng)確診為該病，男女發(fā)病年齡無(wú)明顯差異（P>0.05）。男性患者5年生存率占90.0%，女性患者5年生存率占95.9%，男性患者10年生存率占88.3%，女性患者10年生存率占94.2%。因?yàn)槟行岳钳徎颊叩呐R床表現(xiàn)不典型，故比女性患者更難早期診斷，但差異不顯著（P>0.05）。在男性患者大劑量激素、靜脈及口服環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素的使用均多于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2臨床表現(xiàn)差異

在狼瘡患者中，應(yīng)高度重視腎臟損害。本研究表明，腎功能障礙在男性患者中更為常見(jiàn)，其中男性患者腎功能損害占61.9%，女性患者占34.5%，比較二者差異顯著（P<0.001）。男性患者盤(pán)狀紅斑及脫發(fā)的發(fā)生率較低（盤(pán)狀紅斑在男性患者中占16.8%，女性占37.8%，P=0.010;脫發(fā)在男性患者中占24.3%，女性患者占46.7%，P=0.010）。女性患者白細(xì)胞減少癥更為突出（男性占27.3%，女性占55.6%，P<0.001），女性患者的自身抗體陽(yáng)性率更加顯著（男性患者占89.3%，女性占94.4%，P<0.001）。光過(guò)敏、頰部紅斑、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)病變等無(wú)明顯差異（表2）。

2.3各臟器損害差異

表3對(duì)各個(gè)臟器的損傷指數(shù)進(jìn)行分析，男性的SLICC/ACR DI的器官損害指數(shù)大于女性，分別為（1.55±0.26）、（1.03±0.42），其P值為0.028。男性腎臟疾病的發(fā)生率明顯高于女性（P<0.001），具有明顯的性別差異。男性患者的腎臟損害程度[調(diào)整后的比值比（OR）為3.19;95%的置信區(qū)間（CI），1.67～8.49;P<0.001]、周?chē)懿∽儼l(fā)生率（調(diào)整后的比值比12.90;95%的置信區(qū)間，1.25～98.7;P=0.032）及糖尿病發(fā)生率（調(diào)整后的比值比9.98;95%的置信區(qū)間，1.69～57.84;P=0.010）更高。心血管、胃腸道、肌肉骨骼系統(tǒng)等并無(wú)明顯差異。與女性患者相比，尿蛋白增高為主的狼瘡性腎炎和終末期腎病需要透析的患者中，男性更為普遍（分別為P=0.009、P<0.001）。男性SLE患者中需要長(zhǎng)期通過(guò)透析治療的狼瘡性腎病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性SLE患者（OR，3.98;95%置信區(qū)間，1.07～14.97）。

2.4不同性別與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性研究顯示，臟器損傷評(píng)分、腎臟損害、合并周?chē)懿∽?、合并糖尿病、需透析患者、尿蛋白?yáng)性率均與男性相關(guān)性更強(qiáng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

3 討論

本研究數(shù)據(jù)表明，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，男性較女性更容易出現(xiàn)腎臟系統(tǒng)疾病，男性患者的器官損傷指數(shù)及需要透析的風(fēng)險(xiǎn)更高，在確診年齡上男性與女性無(wú)明顯差異，這與隋殿晶[10]及張毅等[11]研究結(jié)果一致。與女性患者相比，男性發(fā)生光過(guò)敏、口腔潰瘍的發(fā)生率較低，與袁琳等[12]的研究結(jié)果相似，其研究結(jié)果還顯示，男性皮膚損害較女性低，與本研究結(jié)果一致，本研究顯示，男性患者盤(pán)狀紅斑的發(fā)生率明顯低于女性（P=0.010）。男性發(fā)生光過(guò)敏、口腔潰瘍、脫發(fā)的幾率較小，提示男性臨床表現(xiàn)不典型，易延誤診斷[13]。另，女性盤(pán)狀紅斑的發(fā)生率增高可能與雌激素影響血管舒縮功能、增加部分血管血流運(yùn)動(dòng)有關(guān)[14]。血液系統(tǒng)損害是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要表現(xiàn)之一，本研究結(jié)果顯示，血液系統(tǒng)損害在男女狼瘡患者中均占有較高比例，但兩者無(wú)明顯差異，其中女性的白細(xì)胞減少明顯高于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在狼瘡患者中，女性白細(xì)胞的減低對(duì)確診疾病有一定的意義。男、女貧血的發(fā)生率分別為28.8%、23.9%，這較有關(guān)文獻(xiàn)偏低[15]。

SLE的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)，自身抗體檢測(cè)對(duì)診斷狼瘡有著重要的意義，在2009年國(guó)際臨床協(xié)作組修訂的關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)中[16]，免疫學(xué)指標(biāo)的地位提到了一個(gè)新高度。本研究數(shù)據(jù)顯示，女性患者的自身抗體陽(yáng)性率大于男性患者（P<0.001），這也是男性患者易漏診、誤診的原因之一。

腎臟損害是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，狼瘡患者中有50%～85%的患者表現(xiàn)為腎臟受損[17]。本研究結(jié)果顯示，男性患者腎臟損害為61.9%，女性患者腎臟損害為34.5%，需要透析的患者中，男性患者占11.2%，女性患者占6.1%，尿蛋白陽(yáng)性率患者中，男性患者占60.7%，女性患者占48.6%，提示男性狼瘡患者腎臟損害明顯高于女性患者，說(shuō)明男性更易發(fā)生腎臟損害，且損害程度更為嚴(yán)重，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致[18-20]。發(fā)生腎臟損害程度不一的主要原因，考慮與性染色體有關(guān)[21]。例如患克氏綜合征的患者，因其性染色體多出一條X染色體，狼瘡的發(fā)生率是正常男性的14倍，其臨床特征更接近女性，病情較輕，亦較少發(fā)生腎炎，提示X染色體與狼瘡患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22]。而Santiago-Raber ML的研究發(fā)現(xiàn)，含有Y染色體的BXSB小鼠，可自發(fā)出現(xiàn)符合SLE 特點(diǎn)的自身免疫性疾病，對(duì)雜合F1 BXSB雄性小鼠的遺傳分析和對(duì)其他SLE易感小鼠的研究表明，BXSB雄性小鼠自發(fā)出現(xiàn)SLE與Y染色體相關(guān)，該Y染色體可使自身免疫加速[23]，可能是導(dǎo)致男性病情發(fā)展迅速、預(yù)后差的主要原因。因男性患者中腎臟損害更為嚴(yán)重，故在治療方案方面，使用大劑量激素、靜脈及口服環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素亦多于女性患者，且腎臟是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要死亡原因之一，故在5年、10年生存率上，女性患者高于男性患者，與相關(guān)文獻(xiàn)[24-26]報(bào)道結(jié)果相一致。

綜上，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病中，男性患者與女性患者在臨床表現(xiàn)上有一定差異，男性腎臟損害程度更為嚴(yán)重的原因可能是由于雄性激素能提高自身耐受性，降低對(duì)自身組織抗原的敏感性[27-28]，使病情長(zhǎng)期處于抑制狀態(tài)，一旦遭受外界刺激，如創(chuàng)傷、感染等，可能使疾病迅速誘發(fā)，從而迅速使病情進(jìn)展，同時(shí)，男性臨床表現(xiàn)不典型，易造成延誤診斷、漏診，亦是病情重、治療困難的癥結(jié)所在，故男性的狼瘡性腎病的發(fā)生率比女性患者更高、損害程度比女性患者更為嚴(yán)重，男性一旦確診SLE，總體預(yù)后及生存率較女性差。在臨床中遇到可能為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的男性時(shí)，應(yīng)積極篩查，早期治療，密切隨訪，提高患者生存率及生活質(zhì)量。

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（收稿日期2020-01-09）