詹 峰 綜述 仰 陽，郭 策，孟秀紅,2 審校

擬除蟲菊酯是據天然除蟲菊素的化學結構仿造而成，根據是否含有氰基分為2型，Ⅰ型不含氰基(如聯(lián)苯菊酯)、Ⅱ型含氰基(如氰戊菊酯、氯氰菊酯)。廣譜、高效、低毒的Ⅱ型擬除蟲菊酯是防治農作物、蔬菜、水果和茶葉蟲害的首選殺蟲劑；同時也是室內衛(wèi)生殺蟲劑的主要成分。環(huán)境內分泌干擾物(environmental endocrine disruptors,EEDs)按來源可分為天然和人工合成2類，前者主要是植物激素，后者廣泛存在于工農業(yè)生產和日常生活中。越來越多的研究[1]證明，擬除蟲菊酯也是一種環(huán)境內分泌干擾物。擬除蟲菊酯在結構上與三碘胸腺嘧啶(total triiodothyronine，T3)和四碘甲腺原氨酸(total thyronine，T4)的相似性提示它們可能是環(huán)境甲狀腺激素干擾物[2]。

1 擬除蟲菊酯概況

有機氯、有機磷和氨基甲酸酯類農藥先后被廣泛應用，后又因其高毒和內分泌干擾作用逐漸在全世界被禁止，低毒的、人工合成仿效天然除蟲菊酯的擬除蟲菊酯類農藥則被廣泛使用。同時擬除蟲菊酯是我國控制多種農業(yè)害蟲的第二常用殺蟲劑[3]，也是全世界使用最多的第四類殺蟲劑[1]。

在農業(yè)生產中擬除蟲菊酯殺蟲劑被廣泛應用，食用蔬菜和水果上的殘留物被認為是人類主要接觸源之一。在美國，非職業(yè)場所也可檢測到低濃度的擬除蟲菊酯[4]，農業(yè)大國印度的一項研究[5]在牛奶中檢測到Ⅱ型擬除蟲菊酯。順式2,2-二氯乙烯基-2,2-二甲基環(huán)丙烷-1-羧酸 [cis- (2,2-dichlorovinyl) - 2,2 - dimethylcyclopropane -1 - carboxylic acid，cis - DCCA]、反氏 2,2-二氯乙烯基-2,2-二甲基環(huán)丙烷-1-羧酸[trans - (2,2- dichlorovinyl) - 2,2 - dimethylcyclopropane - 1 - carboxylic acid，trans - DCCA]還有3-苯氧基苯甲酸(3- phenoyxbenzoic acid，3 - PBA)是擬除蟲菊酯的主要代謝產物。國外監(jiān)測報告[6]發(fā)現(xiàn)，79%的雞蛋樣本中檢測出擬除蟲菊酯殘留，且氯氰菊酯殘留量超出美國國家環(huán)境署規(guī)定的最大殘留限量。對我國巢湖地區(qū)的監(jiān)測[7]發(fā)現(xiàn)氰戊菊酯是沉積物中主要污染物。另有報道[8]顯示在北京和廣東的室內空氣中氰戊菊酯和溴氰菊酯是最常被檢測到的污染物，報告中也發(fā)現(xiàn)中國人群尿樣中3-PBA檢測率為36.0%～98.8%，美國人群尿樣中3-PBA檢出率為46.0%～79.8%。擬除蟲菊酯暴露現(xiàn)象在人群中越來越普遍。

2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸及甲狀腺激素概述

機體甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)的生產由隸屬下丘腦-垂體系統(tǒng)的下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamus - pituitary -thyroid，HPT)所決定。垂體促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)在下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的刺激下合成、分泌，隨后作用于甲狀腺以刺激TH生物合成與分泌的所有步驟。T3和T4通過負反饋控制TRH和TSH的分泌，維持HPT軸主要激素的生理水平。

在神經系統(tǒng)發(fā)育、線性生長、能量代謝和產熱方面，TH至關重要。TH還可以調節(jié)營養(yǎng)素的肝臟代謝，液體平衡和心血管系統(tǒng)。除TSH外，有許多次級調節(jié)劑，包括大腦中的脫碘酶、血液中的胰島素樣生長因子(insulin - like growth factors，IGFs)和在組織中廣泛存在的甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors，TRs)[9]。其中脫碘酶只有在如單羧酸轉運體8 (monocarboxylate transporter 8，MCT8)和MCT10、有機陰離子轉運體(organic anion transporting polypeptides，OATPs)等特定的膜轉運體的的協(xié)助下才能進入細胞。進入細胞后，脫碘酶在一定程度上負責調節(jié)細胞內TH的活動，激活或失活TH，通過微調甲狀腺合成和T4和T3的釋放維持TH的最佳水平[10]。TRs與TH特異性結合，調節(jié)組織中TH水平，發(fā)揮其生物功能[11]。IGFs是促進胎兒和新生兒生長的關鍵多肽類物質，主要有IGF1和IGF2。

3 Ⅱ型擬除蟲菊酯對TH的影響

3.1 Ⅱ型擬除蟲菊酯對脫碘酶及TH濃度的影響脫碘酶主要有3種：Ⅰ型脫碘酶(deiodinase type 1，D1)、Ⅱ型脫碘酶(deiodinase type 2，D2)和Ⅲ型脫碘酶(deiodinase type 3，D3)，人類主要依賴D2和D3。在大腦與胎盤中D2、D3均有表達，T4通過D2脫碘轉化為T3，T3和T4在D3作用下失活[11]。2種脫碘酶對機體TH代謝起著重要作用。

有研究[12]表明GD18小鼠大腦皮層D2和D3 mRNA 表達水平在低劑量氰戊菊酯作用下降低，從而使T4水平升高，T3水平降低，導致母體TH水平失衡。一項研究[13]顯示母體孕期T4水平升高是低出生體質量(low birth weight，LBW)和小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)的危險因素，且即使母體孕期甲狀腺功能屬正常范圍但發(fā)生輕微改變也會對胎兒出生結局產生影響。Chang et al[14]研究發(fā)現(xiàn)蜥蜴暴露于高效氯氟氰菊酯后D1 mRNA和D2 mRNA表達水平降低，造成甲狀腺功能紊亂，同時蜥蜴體質量下降。Tu et al[15]發(fā)現(xiàn)斑馬魚暴露于高效氯氟氰菊酯后D2 mRNA表達水平降低，外周T3和T4水平紊亂。Ansari et al[16]研究表明大鼠暴露于高效氯氟氰菊酯會影響大腦紋狀體中D2水平與TH的表達，并造成大鼠體質量顯著降低。Zhang et al[17]研究顯示高效氟氯氰菊酯、氰戊菊酯和氯菊酯暴露可顯著降低斑馬魚幼苗的T3水平，造成斑馬魚畸形率與死亡率上升，同時對斑馬魚的早期發(fā)育產生不良影響。以上研究表明Ⅱ型擬除蟲菊酯可降低D1、D2和D3 3種脫碘酶的表達水平，造成機體TH水平紊亂進而導致內分泌干擾和體質量下降等不良后果。

3.2 Ⅱ型擬除蟲菊酯對TH轉運體的影響TH在靶細胞中跨膜傳遞需借助有機陰離子轉運多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP1C1)和MCT8等TH轉運體[11]。OATP1C1對T4有較強的親和力，促進TH穿過血腦屏障進入腦膠質細胞和神經細胞[18]。MCT8主要在大腦中表達，介導正常神經發(fā)育所需循環(huán)中TH的攝取[11]。TH轉運體OATP1C1和MCT8，對于大腦正常發(fā)育和機體TH水平的維持起到了關鍵的作用。

代波[12]的研究顯示孕鼠暴露于低劑量的氰戊菊酯后，其胎盤中OATP1C1 mRNA和子代小鼠大腦中MCT8 mRNA表達水平降低，干擾了大腦皮層和胎盤中TH通路的正常功能，導致子代青春期小鼠學習記憶能力下降。Liu et al[19]研究顯示孕鼠暴露于高劑量氰戊菊酯使胎鼠大腦皮層中OATP1C1 mRNA表達顯著下調，同時增加子代小鼠的焦慮行為，損害了認知和行為發(fā)育。OATP1C1基因敲除的小鼠沒有明顯的神經損傷，但血清中T3和T4水平降低，顯示輕微的甲狀腺功能減退癥狀[20]。一項動物研究[21]表明MCT8敲除的斑馬魚幼蟲出現(xiàn)嚴重的低髓鞘化，而OATP1C1和MCT8雙側敲除的小鼠也出現(xiàn)低髓鞘化，伴隨低體質量和神經萎縮[20]。髓鞘化受損影響神經傳導，進一步影響神經肌肉活動，并可能加重神經癥狀，如共濟失調和肌張力障礙，這是Allan-Herndon-Dudley綜合征的重要特征[22]。上述研究表明Ⅱ型擬除蟲菊酯降低OATP1C1和MCT8 2種TH轉運體表達水平，干擾TH正常進入靶細胞發(fā)揮功能，影響外周TH水平，進而影響甲狀腺功能。

3.3 Ⅱ型擬除蟲菊酯對TRs及IGFs的影響TRs主要有TRα1、TRβ1和TRβ2，通過與TH特異性結合來調節(jié)組織中TH水平進而發(fā)揮其生物功能[11]。研究[23]表明孕鼠暴露于較高濃度氰戊菊酯可下調胎盤TRα1和TRβ1 mRNA表達水平，從而影響TRs信號。Tu et al[15]研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚胚胎在氯菊酯暴露后，TRα和TRβ基因表達上調，造成內分泌紊亂。另一項研究[24]顯示斑馬魚暴露于聯(lián)苯菊酯和高效氯氟氰菊酯后TRα表達水平顯著上調，內分泌紊亂，體質量下降。

在多項研究[25-26]中IGFs被證明是TRs下游的靶基因。IGFs是促進胎兒和新生兒生長的關鍵多肽類物質，主要有IGF1和IGF2。Qu et al[27]發(fā)現(xiàn)Leydig細胞氰戊菊酯暴露導致IGF1信號通路的ERK1 / 2磷酸化，可降低IGF1 mRNA表達水平，使IGF1合成減少，從而破壞IGF1信號通路，同時動物研究[23]顯示較高劑量氰戊菊酯暴露可下調胎鼠胎盤IGF2 mRNA表達水平。Nawathe et al[28]在人群研究中發(fā)現(xiàn)IGF1 mRNA表達與出生體質量呈顯著正相關。另有人群研究[29]表明IGF1的缺乏可能是胎兒生長遲緩的主要原因之一。一項體外研究[30]顯示，急性暴露于溴氰菊酯可使鱒魚體內IGF1和IGF2 mRNA表達水平減少，且呈劑量關系，并對鱒魚的生長、發(fā)育和繁衍造成不良影響。Ⅱ型擬除蟲菊酯影響TRα和TRβ基因表達，且下調其下游靶基因IGF1表達水平，破壞IGF1信號通路，造成內分泌干擾，體質量降低，并可能造成胎兒生長受限。

4 展望

研究[12,19]發(fā)現(xiàn)Ⅱ型擬除蟲菊酯除了干擾TH通路之外，孕期暴露于氰戊菊酯導致后代焦慮行為的增加，并損傷認知和行為發(fā)育。在此基礎上，是否是TH介導的神經發(fā)育損傷及其具體的機制仍需進一步研究。同時這些研究多關注Ⅱ型擬除蟲菊酯暴露的隔代影響，對于TH跨代或是代際影響需要進一步的研究。

已有研究[31]表明橄欖油可以促進垂體、甲狀腺和卵巢的內分泌功能，增強抗氧化防御系統(tǒng)，緩解溴氰菊酯暴露造成的氧化損傷，從而保護甲狀腺和卵巢。這為緩解溴氰菊酯暴露造成的傷害提供了新的思路和預防方法，但橄欖油能否防止其他Ⅱ型擬除蟲菊酯暴露所致的不良影響，以及能否通過其他途徑保護TH通路需進一步研究。

5 結語

綜上所述，Ⅱ型擬除蟲菊酯通過多種途徑干擾TH通路，不僅影響了TH的生產和運輸?shù)冗^程，還影響了TH的下游基因，對個體從胎兒到成年都產生了嚴重的不良結局。如若在孕期或生命早期遠離Ⅱ型擬除蟲菊酯或是對其進行有效防護，又或是對其造成的影響給予積極治療，都會減輕Ⅱ型擬除蟲菊酯暴露造成的不良影響。同時本文也為進一步研究Ⅱ型擬除蟲菊酯對TH通路的影響提供了理論基礎。