倪占玲，張 優(yōu)，戴國友，張 山，高傳玉

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由多種因素共同作用導(dǎo)致的心血管疾病，是全球常見的死亡原因之一[1]，其發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚[2]。國內(nèi)外已有研究表明炎性反應(yīng)在冠心病發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，炎性反應(yīng)和自身免疫系統(tǒng)的激活與動脈粥樣硬化存在密切關(guān)系。炎性因子在冠心病動脈粥樣硬化的診斷和預(yù)后判斷中的價值也越來越受到關(guān)注。甲殼質(zhì)酶蛋白(YKL-40)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的血清炎癥標(biāo)志物。有研究表明，YKL-40廣泛存在于動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞，提示YKL-40參與了動脈粥樣硬化早期斑塊的形成及發(fā)展過程[3]，缺血性卒中、心肌梗死、冠心病、充血性心力衰竭等疾病的發(fā)生風(fēng)險均與YKL-40 水平有關(guān)[4-9]，提示YKL-40可以作為冠心病急癥預(yù)測的新型生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點，但也有與此不同的報道[10-11]。因此，本研究采用Meta分析方法進(jìn)行定量綜合統(tǒng)計，全面客觀地評估YKL-40在冠心病中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 系統(tǒng)全面地檢索PubMed、EBSCO、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanFang Data)數(shù)據(jù)庫，檢索語言為中文、英文，搜集冠心病與血清YKL-40水平相關(guān)的病例-對照研究，檢索時間均為建庫至2018年11月。英文檢索詞包括：coronary artery disease，CAD，coronary heart disease，CHD，myocardiac infarction，MI，YKL-40，CHI3L1，glycoprotein gp39，chitinase-3-like-1等；中文檢索詞包括：冠心病、甲殼質(zhì)酶蛋白、人類軟骨糖蛋白-39、肝素結(jié)合蛋白、幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1等。此外，為避免檢索不全面，手動檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)為公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗研究；②研究內(nèi)容涉及YKL-40水平和冠心病相關(guān)的可供統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)資料，數(shù)據(jù)能夠直接或間接獲得YKL-40診斷冠心病的靈敏度和特異度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心臟瓣膜病、腫瘤、慢性肝腎衰竭、結(jié)締組織病、肺栓塞以及其他感染性疾病等可能影響YKL-40水平的情況；②不能提供可供統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的研究或研究結(jié)果沒有足夠數(shù)據(jù)資料構(gòu)建診斷分析的2×2表格；③動物實驗、病例報告、綜述、評論、非隨機(jī)對照試驗等文獻(xiàn)；④語言非中文、英文。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立篩選初步搜索到的文獻(xiàn)，確認(rèn)所有納入文獻(xiàn)都符合納入條件，如果意見不一致，先進(jìn)行討論，若仍無法達(dá)到一致，則由第3位研究者進(jìn)行仲裁。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀標(biāo)題和摘要，在排除與研究對象無關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。使用事先設(shè)計的表格提取資料，①納入研究的基本信息：作者、年份、文獻(xiàn)中病人所屬國家(地區(qū))以及種族；②研究對象的基線特征：樣本量、性別、年齡、一般臨床資料；③病例組與對照組的具體細(xì)節(jié)；④偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)：血清YKL-40 水平及其檢測方法等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2位研究者分別獨立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[12]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，當(dāng)意見存在分歧時，先進(jìn)行討論，若仍無法達(dá)到一致，則由第3位研究者進(jìn)行仲裁。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均方差(standard mean difference，SMD)與95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性(heterogeneity test)采用χ2檢驗，同時結(jié)合I2檢測判斷異質(zhì)性的大小。若差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.1)表示文獻(xiàn)間存在明顯異質(zhì)性，I2≤25%表示異質(zhì)性低，I2=50%表示異質(zhì)性中度，I2>75%表示異質(zhì)性高。若納入研究結(jié)果間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，同時進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，按不同國家和樣本量進(jìn)行亞組分析。運用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 文獻(xiàn)初檢并去重后共獲得相關(guān)文獻(xiàn)87篇，查看題名和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，初步入選51篇文獻(xiàn)，再根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)人工逐層篩選后，最終納入15項研究[10-11，13-25]進(jìn)行Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果 Meta 分析結(jié)果顯示，血清YKL-40在冠心病病人中明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.95，95%CI(1.15，2.75)，P<0.000 01]。詳見圖1。樣本量的亞組分析顯示，冠心病病人血清YKL-40水平較對照組人群更高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖2。按國家亞組分析結(jié)果顯示，中國、韓國和丹麥人群中，冠心病病人血清YKL-40水平與對照人群血清 YKL-40 水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，冠心病病人表達(dá)更高[中國：SMD=2.08，95%CI(0.89，3.26)，P=0.0006；韓國：SMD=0.65，95%CI(0.16，1.14)，P=0.009；丹麥：SMD=0.81，95%CI(0.54，1.08)，P<0.000 01]，然而土耳其和波蘭人群冠心病病人和對照人群YKL-40 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義[土耳其：SMD=4.48，95%CI(-2.85，11.82)，P=0.23；波蘭：SMD=0.20，95%CI(-0.22，0.61)，P=0.35]。詳見圖3。

圖1 血清YKL-40水平診斷冠心病的合并效應(yīng)值

圖2 按樣本量分組的血清YKL-40水平診斷冠心病的合并效應(yīng)值

圖3 按國家分組的血清YKL-40水平診斷冠心病的合并效應(yīng)值

2.4 敏感性分析 逐一剔除單個研究后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果仍顯示血清YKL-40在冠心病病人中明顯升高，Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討 論

冠心病是以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)，多因素共同作用的慢性炎癥性疾病，已經(jīng)有足夠的證據(jù)表明致炎因子、急性期反應(yīng)物在冠心病進(jìn)展和急性冠脈綜合征的發(fā)生機(jī)制中起重要作用[1-2]，其中相關(guān)因子可能成為有關(guān)預(yù)警和早期診斷的指標(biāo)。YKL-40是一種與急慢性炎癥有關(guān)的新的炎癥標(biāo)記物，其相對分子質(zhì)量為40 kD，而被稱為YKL-40。既往研究提示YKL-40參與炎癥性疾病的基質(zhì)重構(gòu)與新生血管形成，病理檢測到多種組織、細(xì)胞分泌YKL-40，比如粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)、分化晚期的巨噬細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病病人的炎性指標(biāo)YKL-40水平增加，并且與胰島素抵抗程度及游離脂肪酸和三酰甘油的濃度有關(guān)[13]，此外，急性冠脈綜合征病人的YKL-40水平亦升高。可見，YKL-40與2型糖尿病病人加速發(fā)生的動脈粥樣硬化密切相關(guān)，與冠心病的進(jìn)展及冠心病急癥有關(guān)，可能作為預(yù)警指標(biāo)。YKL-40能提高趨化性、細(xì)胞附著性和血管平滑肌細(xì)胞的遷移及小血管分支的形成，因此認(rèn)為YKL-40與血管生成有關(guān)[26]。而血管生成對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成有益，對穩(wěn)定性冠心病的控制與預(yù)后有益，提示YKL-40對冠心病的穩(wěn)定可能是有益的。這些矛盾的觀點提示YKL-40與冠心病關(guān)系的復(fù)雜性。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在無心血管病病史的正常人血中YKL-40水平與心血管疾病發(fā)生率呈正相關(guān)，與全因死亡率呈正相關(guān)關(guān)系[6-7]。提示YKL-40已經(jīng)引起學(xué)者們的高度重視，可能成為冠心病的預(yù)警指標(biāo)或早期診斷指標(biāo)，或者新的干預(yù)靶點。

Meta分析結(jié)果顯示，冠心病病人血清YKL-40水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示YKL-40有望成為冠心病新的生物標(biāo)記物，為冠心病診斷提供血清學(xué)依據(jù)。已有實驗和臨床研究表明冠心病是動脈血管壁的慢性炎癥反應(yīng)的過程和結(jié)果。YKL-40蛋白是近年來發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥蛋白，既往體外實驗發(fā)現(xiàn)激活的巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和其他一些細(xì)胞可以分泌YKL-40[27]，體內(nèi)研究檢測到動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥和基質(zhì)重構(gòu)處的血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中YKL-40的顯著表達(dá)[28]，并發(fā)現(xiàn)YKL-40參與了細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)過程[29-30]。由此推測冠狀動脈粥樣硬化致血清YKL-40升高，繼而引起心血管疾病。盡管亞組分層分析顯示土耳其和波蘭人群血清YKL-40水平升高與冠心病沒有相關(guān)性，這可能和這些國家的社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境、基因背景和生活方式有關(guān)，但本研究提及的多篇文獻(xiàn)已經(jīng)表明血清YKL-40水平升高與冠心病發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。本研究結(jié)果提示，YKL-40可能成為冠心病診斷的生物標(biāo)志物和新的治療干預(yù)靶點。但由于現(xiàn)有YKL-40與冠心病的相關(guān)性研究較少，且受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量限制，目前YKL-40作用機(jī)制尚不完全明確，上述結(jié)論尚需更多研究進(jìn)一步驗證。