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        八珍湯對肺癌化療致白細(xì)胞減少癥臨床療效及部分機(jī)制研究

        2020-07-09 21:31:40李津脫璐堯張春王家富徐巍
        世界中醫(yī)藥 2020年1期
        關(guān)鍵詞:作用機(jī)制臨床療效

        李津 脫璐堯 張春 王家富 徐巍

        摘要?目的:探究八珍湯對肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥的療效及作用機(jī)制,有助于精準(zhǔn)治療并提高療效。方法:選取2017年4月至2018年4月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥患者66例作為研究對象,采用數(shù)字隨機(jī)表法按就診順序號,分為對照組和觀察組,每組33例。對照組予利血生20?mg口服,3次/d;鯊肝醇100?mg口服,3次/d,升白治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用八珍湯化裁治療,均治療4周,觀察不同方法治療后在白細(xì)胞水平含量比較,比較治療前、治療末神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦?、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少中醫(yī)癥候積分和免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞變化情況,治療過程中收集不良反應(yīng)情況,結(jié)束治療后觀察療效情況。結(jié)果:1)2組治療1周、2周、3周、4周后白細(xì)胞計數(shù)菌顯著高于治療前(P<0.05),觀察組治療1周、2周、3周、4周后顯著優(yōu)于對照組(P<0.05);2)2組患者治療前神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦!⒚嫔?、畏寒肢冷、納呆食少,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),完成治療方案后,2組患者以上指標(biāo)較治療前均顯著下降(P<0.05)。治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05)。3)2組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),完成治療方案后,2組患者CD8+較治療前均顯著下降,CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞較治療前顯著升高(P<0.05),治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。4)完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。5)2組在不良反應(yīng)發(fā)生率上比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:八珍湯對肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥能升高白細(xì)胞水平,提高療效,改善癥狀??赡芎驮撍幠芴岣邫C(jī)體免疫力,促使骨髓造血功能有關(guān)。

        關(guān)鍵詞?八珍湯;肺癌化療;白細(xì)胞減少癥;臨床療效;作用機(jī)制

        Clinical?Efficacy?and?Mechanism?of?Bazhen?Decoction?on?Leukocyte?Reduction?Induced?by?Chemotherapy?in?Lung?Cancer

        LI?Jin,TUO?Luyao,ZHANG?Chun,WANG?Jiafu,XU?Wei

        (First?Affiliated?Hospital?of?Harbin?Medical?University,Harbin?150001,China)

        Abstract?Objective:To?explore?the?curative?effect?of?Bazhen?Decoction?on?leukopenia?caused?by?chemotherapy?for?lung?cancer,and?to?explore?its?mechanism?of?action,so?as?to?target?treatment?and?improve?the?curative?effect.Methods:A?total?of?66?patients?with?leukopenia?caused?by?chemotherapy?for?lung?cancer?who?were?admitted?to?First?Affiliated?Hospital?of?Harbin?Medical?University?from?April?2017?to?April?2018?were?enrolled.The?patients?were?divided?into?a?control?group(33?cases)and?an?observation?group(33?cases)according?to?the?order?of?treatment.The?control?group?was?given?Lixuesheng?20?mg?orally,3?times?a?day;?batyl?alcohol?100?mg?orally,3?times?a?day?for?increasing?white?blood?cell;?on?the?basis?of?the?control?group,the?observation?group?were?added?modified?Bazhen?Decoction.Both?groups?were?treated?for?4?weeks.After?different?methods?of?treatment,the?white?blood?cell?level?comparison?was?observed.The?mental?fatigue,palpitations,short?breath,dizziness,aversion?to?cold,cold?limbs,poor?appetite?and?less?food?intake,the?changes?of?CD4+,CD8+,CD4+/CD8+,NK?cells?before?and?at?the?end?of?treatment?were?compared.Adverse?reactions?were?collected?during?the?treatment.The?clinical?efficacy?was?observed?after?treatment.Results:1)The?white?blood?cell?count?bacteria?of?the?2?groups?were?significantly?higher?than?before?treatment?after?1,2,3,and?4?weeks?of?treatment(P<0.05).The?observation?group?was?significantly?better?than?the?control?group?after?1,2,3,and?4?weeks?of?treatment(P<0.05).?2)There?were?no?statistical?significant?differences?in?the?comparison?of?the?mental?fatigue,palpitations,short?breath,dizziness,aversion?to?cold,cold?limbs,poor?appetite?and?less?food?intake?between?the?2?groups?before?treatment(P?>?0.05).After?the?treatment,the?above?indexes?of?the?2?groups?were?significantly?decreased?than?those?before?treatment(P<0.05).At?the?end?of?treatment,the?above?indexes?of?the?observation?group?were?significantly?lower?than?those?of?the?control?group(P<0.05).?3)There?was?no?significant?difference?in?CD4+,CD8+,CD4+/CD8+,NK?cells?between?the?2?groups?before?treatment(P>0.05).After?the?treatment,CD8+?in?the?2?groups?decreased?significantly.CD4+,CD4+/CD8+,NK?cells?increased?significantly(P<0.05),and?the?above?indexes?in?the?observation?group?were?significantly?better?than?those?in?the?control?group?at?the?end?of?treatment(P<0.05).?4)After?treatment,the?effective?rate?and?total?effective?rate?of?the?observation?group?were?significantly?higher?than?those?of?the?control?group(P<0.05).?5)There?was?no?significant?difference?in?the?incidence?of?adverse?reactions?between?the?2?groups(P>0.05).Conclusion:Bazhen?Decoction?can?elevate?the?level?of?leukocyte,improve?the?curative?effect?and?improve?the?symptoms?of?leukopenia?caused?by?chemotherapy?for?lung?cancer.It?may?be?related?to?the?enhancement?of?immunity?and?the?hematopoietic?function?of?bone?marrow.

        Keywords?Bazhen?Decoction;?Chemotherapy?for?lung?cancer;?Leukocyte?reduction;?Clinical?efficacy;?Mechanism?of?action

        中圖分類號:R242;R730.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.018

        肺癌是全球癌癥死亡率中最高的惡性腫瘤,特別是在發(fā)展中國家,2015年我國的肺癌患病者達(dá)73萬例,每天死亡的就有1?600多例[1]。目前肺癌治療選用手術(shù)、放化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等手段。臨床上因多數(shù)肺癌患者確診時已屬晚期,手術(shù)治療機(jī)會失去,而分子靶向治療和免疫治療均費(fèi)用昂貴,故化療便成為經(jīng)濟(jì)有效的治療手段之一。化療藥物雖對腫瘤細(xì)胞增殖有殺傷作用,但也會誤殺傷人體正常細(xì)胞,故化療過程中常出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。中醫(yī)學(xué)將此歸屬為“虛勞”范疇,因化療藥物為攻邪藥物,治療中對脾胃、肝、腎均有損害。因“肝體陰而用陽”,損傷肝臟則疏泄失司,出現(xiàn)肝損傷;因“腎為五臟陰陽之本”“腎在體合骨,生髓”,損傷腎臟則髓生無源,故出現(xiàn)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等骨髓抑制現(xiàn)象?!捌楹筇熘?,氣血生化之源”,損傷脾胃致出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道癥狀。又化療藥物會耗傷人體正氣,導(dǎo)致免疫功能下降,使部分患者很難完成化療療程,加重了病情[2]。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治和整體觀念,肺癌化療后白細(xì)胞減少癥多數(shù)會出現(xiàn)氣血兩虛證,如面色蒼白,四肢不溫,疲乏無力,畏寒,易感冒,脈細(xì)無力。故在治療上要扶正固本,補(bǔ)益脾胃,益氣補(bǔ)血,這樣才能促使受損的臟腑得到保護(hù),骨髓造血功能得到恢復(fù)。本次研究采用八珍湯加減化裁治療肺癌化療后白細(xì)胞減少癥取得很好效果,現(xiàn)報道如下。

        1?資料與方法

        1.1?一般資料

        選取2017年4月至2018年4月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的符合納入條件肺癌化療所致白細(xì)胞減少癥患者66例作為研究對象,按照就診順序編號,采用數(shù)字隨機(jī)表法將患者分為對照組和觀察組,每組33例。2組患者性別、年齡、病程、肺癌類型、中醫(yī)證型比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

        1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

        西醫(yī)診斷符合《現(xiàn)代內(nèi)分泌疾病診療手冊》進(jìn)行,即外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于4×109/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》“虛勞”標(biāo)準(zhǔn),表現(xiàn)為面色淡黃或淡白無華,唇、舌、指甲色淡,頭昏眼花、肌膚枯燥,舌質(zhì)淡苔少,脈細(xì)。瘀阻肺絡(luò)證表現(xiàn)為咳嗽不暢,胸悶氣憋,胸痛有定處,或痰血暗紅,口唇紫暗,舌暗有瘀點,苔薄,脈細(xì)澀。痰濕蘊(yùn)肺證為咳嗽咳痰,氣憋,痰質(zhì)稠黏,胸悶胸痛,納呆便溏,神疲乏力,舌質(zhì)淡,苔白膩,脈滑。陰虛毒熱證表現(xiàn)為咳嗽無痰或少痰,痰中帶血,或咯血不止,胸悶,心煩寐差,低熱盜汗,或熱勢壯盛,口渴,大便干結(jié),舌質(zhì)紅,苔黃,脈細(xì)數(shù)。氣陰兩虛證咳嗽少痰,痰稀,咳聲低調(diào),神疲乏力,形瘦惡風(fēng),自汗或盜汗,口干少飲,舌質(zhì)紅或淡,脈細(xì)弱[3-4]。

        1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)

        1)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)經(jīng)化療已經(jīng)結(jié)束1個月者;3)受試者體能可,KPS評分60分以上;4)患者了解參加此次研究利弊,具備條件配合研究方案中各項配合工作條件,并原因配合各項研究工作,簽署知情同意書[5]。

        1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)

        1)妊娠、哺乳期婦女或精神病者;2)藥物過敏者;3)白細(xì)胞計數(shù)正常者;4)合并嚴(yán)重臟器功能損害者。

        1.5?剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

        1)無法按照既定治療方案治療者;2)無法獲得完整隨訪者。

        1.6?治療方法

        對照組常規(guī)西醫(yī)治療,予利血生(江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32025444)20?mg口服,3次/d;鯊肝醇(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H31022128)100?mg口服,3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用八珍湯加減治療。八珍湯藥物組成有黨參20?g、生黃芪、熟地黃、白芍、川芎各30?g、茯苓15?g、白術(shù)、當(dāng)歸、山藥、雞血藤、菟絲子各10?g、甘草5?g。另外隨癥加減,五心煩熱加女貞子、墨旱蓮各20?g;心煩多夢加蓮子心10?g;嘔吐頻繁加雞內(nèi)金、香附各10?g;肢冷加干姜、補(bǔ)骨脂各10?g;瘀阻肺絡(luò)加桃仁、紅花、川芎各10?g;痰濕蘊(yùn)肺證加陳皮、半夏、茯苓各10?g;陰虛毒熱證加沙參、玉竹、麥冬各10?g;氣陰兩虛加人參、麥冬、五味子、生地黃各10?g。以上取汁400?mL,分早晚2次服完。2組均同時治療4周。

        1.7?觀察指標(biāo)

        比較治療前、治療1周、2周、3周、4周后在白細(xì)胞水平變化情況;比較治療前、治療末在神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦?、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少中醫(yī)癥候變化情況;比較治療前、治療末免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞含量水平。收集治療過程中藥物不良反應(yīng),結(jié)束治療后觀察療效變化情況[6-7]。

        1.7.1?白細(xì)胞計數(shù)檢測?白細(xì)胞計數(shù)抽取靜脈血,離心后采用全自動血分析儀進(jìn)行,根據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計評估,分別觀察治療前、治療1周、2周、3周、4周后變化情況。

        1.7.2?中醫(yī)證候積分評價?患者治療前、治療4周后觀察在神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦?、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少積分變化情況,按照癥狀輕重有無,分別計為0分、2分、4分、6分。分?jǐn)?shù)越高則癥狀越重[8]。

        1.7.3?免疫功能指標(biāo)檢測?觀察治療前、治療4周后在CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞含量水平變化情況。抽取靜脈血4?mL,離心后3?000?r/min,采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。相關(guān)操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

        1.7.4?藥物不良反應(yīng)監(jiān)測收集?治療過程中指導(dǎo)患者觀察藥物不良反應(yīng),如惡心嘔吐、頭暈眼花、皮疹、腹痛腹脹等,一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)應(yīng)及時報告,經(jīng)醫(yī)生評估后覺得是否繼續(xù)治療或者采取處理措施,每周監(jiān)測1次患者肝腎功能。

        1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?參照中國中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn):顯效為白細(xì)胞計數(shù)>4.0×109/L以上,且能維持療效直至停藥1周以上;有效為白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L,但較治療前升高(0.5~1.0)×109/L,能維持療效直至停藥1周以上;無效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[9]。臨床總有效率=顯效率+有效率。

        1.9?統(tǒng)計學(xué)方法

        將本研究所得數(shù)據(jù)輸入SPSS?22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計,計數(shù)資料用率(%)表示,行χ2檢驗。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示,本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布,用t檢驗進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2?結(jié)果

        2.1?2組患者白細(xì)胞計數(shù)比較?2組患者治療1周、2周、3周、4周后白細(xì)胞計數(shù)菌顯著高于治療前(P<0.05),觀察組治療1周、2周、3周、4周后后顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

        2.2?2組患者中醫(yī)證候積分變化?2組患者治療前神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦?、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),完成治療方案后,2組患者以上指標(biāo)較治療前均顯著下降(P<0.05)。治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

        2.3?2組患者免疫功能指標(biāo)檢測?2組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),完成治療方案后,2組患者CD8+較治療前均顯著下降,CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞較治療前顯著升高(P<0.05),治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

        2.4?2組患者臨床總有效率比較?完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

        2.5?2組患者藥物不良反應(yīng)比較?2組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率上比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

        3?討論

        化療藥物為邪毒侵犯機(jī)體,耗傷氣血,損傷臟腑。脾胃又為氣血生化之源,為化生氣血、津液提供足夠原料,才能使臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸等得到充分營養(yǎng)?!澳I藏精,精者,血之所成也”。精髓是血液主要來源,腎精盈滿,則精髓充足;中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,惡性腫瘤發(fā)生在正氣虛弱基礎(chǔ)上癌毒內(nèi)蘊(yùn)而成,和瘀血緊密相關(guān),血流不暢則會發(fā)生瘀血內(nèi)停,故在治療上要健脾益腎、養(yǎng)血活血[10]。

        八珍湯為四君子湯和四物湯化裁而成,方中以黨參、熟地黃為君藥,共奏益氣養(yǎng)血功效;白術(shù)、茯苓能健脾利濕,能防止當(dāng)歸。熟地黃等滋膩太過,防止脾胃吸收,且能助黨參益氣健脾。當(dāng)歸、白芍能養(yǎng)血和營,能協(xié)助熟地黃滋養(yǎng)心肝;生黃芪益氣補(bǔ)血,以上均為臣藥[11-12]。川芎活血行氣,和當(dāng)歸、白芍等可活血補(bǔ)血養(yǎng)血,雞血藤活血補(bǔ)血,祛瘀生新,和川芎配伍能活血行氣,和當(dāng)歸配伍能以無形之氣促有形之血生長。山藥、菟絲子偏于補(bǔ)陽,在補(bǔ)陰中配伍補(bǔ)陽藥物,取陽中求陰之義,均為佐藥[13]。甘草調(diào)和諸藥。故全方能補(bǔ)氣養(yǎng)血活血,健脾益腎,突出扶正固本、填髓養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎、養(yǎng)血活血。諸藥合用能補(bǔ)養(yǎng)先天腎臟,又能健壯后天脾臟,后天健則氣血生化有源。先天足則臟腑得到推動和激發(fā),促使氣血生成?,F(xiàn)代藥理學(xué)稱,黨參能增進(jìn)食欲,促進(jìn)機(jī)體生長,增強(qiáng)機(jī)體免疫力,能促進(jìn)血細(xì)胞生成,改善血液系統(tǒng)作用。白術(shù)能增加機(jī)體免疫力從而發(fā)揮抗腫瘤作用;茯苓能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞,從而激活網(wǎng)狀細(xì)胞,促進(jìn)粒細(xì)胞增殖和造血細(xì)胞再生[14]。當(dāng)歸、川芎能促進(jìn)巨噬細(xì)胞集落刺激因子形成,增加骨髓基質(zhì)細(xì)胞堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)水平,從而促進(jìn)骨髓微環(huán)境修復(fù),加速造血重建。熟地黃有氣血雙補(bǔ)作用,能促進(jìn)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子形成[15]。

        巨噬細(xì)胞集落刺激因子是分泌糖蛋白或蛋白多糖,由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生,能選擇性刺激巨噬細(xì)胞集落形成,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞增殖分化,對滋養(yǎng)層細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和骨細(xì)胞均有調(diào)節(jié)作用。報道[16]稱,腫瘤化療后該細(xì)胞會加速造血系統(tǒng)恢復(fù),能改善患者抗感染力,化療后加用巨噬細(xì)胞集落刺激因子能促進(jìn)造血功能恢復(fù),增加血液中單核細(xì)胞水平,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對腫瘤殺傷力。而粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子為一種22?kda糖蛋白,有文獻(xiàn)[17-18]稱,小鼠中注射該因子后白細(xì)胞會增加5倍,故其能刺激成熟白細(xì)胞從而達(dá)到升白作用。報道稱,目前對白細(xì)胞減少癥主要是通過刺激該因子,通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化,補(bǔ)充白細(xì)胞數(shù)以增加化療藥物效應(yīng)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,從而達(dá)到抗腫瘤目的。

        結(jié)果顯示,加用八珍湯后患者在神疲乏力、心悸氣短、頭暈?zāi)垦!⒚嫔?、畏寒肢冷、納呆食少上均得到明顯改善,這和治療1周后在白細(xì)胞水平顯著升高有關(guān),其中利血生、鯊肝醇均可防治各種原因引起的白細(xì)胞減少,但在免疫功能上觀察組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞含量顯著升高,這說明八珍湯能顯著提高機(jī)體免疫力,刺激造血細(xì)胞形成,故骨髓抑制得到緩解,故白細(xì)胞能維持正常水平,而白細(xì)胞升高后又會促使免疫力得到提高,從而提高療效。中醫(yī)藥本身不良反應(yīng)小,安全性高,且療程短,故不良反應(yīng)低。故八珍湯能減輕化療藥物不良反應(yīng),能促進(jìn)骨髓干細(xì)胞增殖分化,改善骨髓造血功能,提高白細(xì)胞和機(jī)體免疫力,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[19],提高肺癌患者化療后生命質(zhì)量,延長生存期。

        參考文獻(xiàn)

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        (2018-09-14收稿?責(zé)任編輯:蒼寧)

        基金項目:黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(2015-271)作者簡介:李津(1986.10—),男,碩士,主治醫(yī)師,研究方向:中醫(yī)腫瘤臨床,E-mail:lijindoctcr@sina.com通信作者:徐?。?966.01—),女,博士,主任醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合腫瘤,E-mail:13796059990@163.com

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