尤樺菁 李洵樺○☆

1 臨床資料

患者男性，44歲，主因“行走不穩(wěn)、記憶力下降并視物障礙半年”于2017年10月19日入住我院?；颊哂?017年4月開始無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)及雙下肢乏力，表現(xiàn)為行走時易摔倒，活動后易疲勞，休息后稍好轉(zhuǎn)。開車時曾撞到其他車 （具體情況不詳），但自訴撞車前未見到該車輛。幾乎在同一時間，出現(xiàn)記憶力下降，主要表現(xiàn)為忘記回家的路及東西放在何處，且性格較前暴躁，易發(fā)怒及罵人。2017年7月起走路時易撞到旁邊的行人，但未訴視物不清、視物變形等癥狀，患者及家屬未予重視。2017年8月再次出現(xiàn)性格改變，表現(xiàn)為情緒低落及沉默寡言。2017年9月出現(xiàn)眼神呆滯及反應遲鈍，呼之不予應答，計算能力明顯下降，但跟家屬有眼神交流。入我院前10余天患者自述幾乎每天都出現(xiàn)“頭腦空白感”，具體持續(xù)時間及頻率不詳。2017年10月7日至外院就診，查頭顱MR提示雙側大腦半球及腦干多發(fā)對稱性片狀異常信號（圖1），考慮炎性脫髓鞘病變可能性大，予以對癥治療后無明顯好轉(zhuǎn)。后為求進一步診治到我科就診，就診時行走需他人攙扶。在我科住院期間，經(jīng)常出現(xiàn)上完洗手間后忘記回病床的路。

既往史：自20余歲以來，患者的頭發(fā)較前明顯稀疏。妻子訴其2017年4月起性生活明顯減少，伴勃起功能障礙。父母非近親結婚，家族中無類似病史。

神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，表情呆滯，遠、近記憶力及計算力明顯減退，時間及地點定向力差，視野檢查提示左顳側偏盲，余腦神經(jīng)檢查未見異常。痙攣步態(tài)，四肢肌肉無萎縮，四肢肌張力增高，雙下肢近端肌力4級，遠端肌力5-級。雙側快速輪替及跟膝脛試驗完成欠佳，Romberg′s征睜眼及閉眼時均陽性。全身未見不自主運動。感覺系統(tǒng)查體未見異常。四肢腱反射 （+++）， 雙側 Hoffmann′s 征、Rossolimo′s 征、 踝陣攣及Babinski′s征均陽性，腦膜刺激征（-）。MMSE 評分為 25 分（高中學歷），Hamilton抑郁量表評分為4分，Hamilton焦慮量表評分為6分。

輔助檢查：我院住院期間查聽覺誘發(fā)電位提示雙側聽神經(jīng)至腦干通路傳導阻滯。視覺誘發(fā)電位、腦電圖、8:00 AM及4:00 PM血皮質(zhì)醇、24 h尿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、甲狀腺素正常，腦脊液常規(guī)、生化、微生物、寡克隆帶正常，抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體及抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）等檢查均正常。入院后予以500 mg甲強龍靜滴沖擊治療3 d后逐漸減量，但療效不明顯。1個月后，Sanger測序及多重連接相關探針擴增技術的遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良基因檢測結果回報，發(fā)現(xiàn)ABCD1基因c.686T＞C(p.Leu229Pro)的變異（圖2）。該變異位點曾在一個AMN病例中報告一次[1]，并收錄于Uniprot數(shù)據(jù)庫(http://www.uniprot.org/uniprot/,P33897,VAR_009367)中。該變異為錯義變異，生物信息學軟件Polyphen-2預測其可能致病且SIFT預測其影響蛋白功能。然而，患者的直系親屬未進行相同位點檢測，無法進行家系共分離分析。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，該變異滿足PM2及PP2-5，被歸類為“臨床意義未明”。為進一步證實該變異的致病性，查血清極長鏈脂肪酸(very long-chain fatty acids,VLCFA)，結果提示二十二烷酸（C22:0）正常，二十四烷酸（C24:0）122.7 nmol/mL（正常值：≤91.4 nmol/mL），二十六烷酸（C26:0）4.74 nmol/mL（正常值：≤1.30 nmol/mL），C24:0/C22:0比值 1.67（正常值：≤1.39），C26:0/C22:0比值 0.065（正常值：≤0.023）。結合患者臨床表現(xiàn)、影像學改變、血清VLCFA增加，該例患者診斷為成人型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。

2 討論

X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-linked adrenoleukodystrophy,X-ALD,OMIM#300100）為ABCD1基因突變所致的過氧化物酶體病,發(fā)病率約為1/15000～1/20000[1-2]。該基因位于Xq28，編碼跨膜蛋白家族中名為ALD蛋白（ALD protein,ALDP）的ATP結合盒蛋白[3-4]。ALDP錨定在過氧化物酶體膜上，可將細胞質(zhì)中的VLCFA轉(zhuǎn)運至過氧化物酶體中進行β氧化[5]。該蛋白功能障礙會導致VLCFA在細胞質(zhì)中蓄積并產(chǎn)生對大腦白質(zhì)、脊髓、腎上腺或睪丸的毒性[1]。

圖1 外院頭顱MR(2017年10月7日)提示雙側頂、枕葉、右側額葉、雙側側腦室后角周圍、胼胝體壓部、基底節(jié)區(qū)、大腦腳及腦干多發(fā)對稱性片狀長T2信號

圖2 成人型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者的ABCD1基因測序圖 上圖為健康對照，下圖紅色箭頭表示患者ABCD1基因的錯義突變位點c.686T＞C(p.Leu229Pro)

ABCD1基因突變與臨床表型無特異相關性，根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)病損部位，可分為兩大類，一類以腦白質(zhì)損害為主，該類患者根據(jù)發(fā)病年齡可分為兒童型（發(fā)病年齡2.5～10歲，31%～35%），青少年型（發(fā)病年齡 10～21歲，4%～7%）及成人型（發(fā)病年齡＞21歲，2%～5%）[5-7]。另一類以脊髓和周圍神經(jīng)損害為主，稱為腎上腺脊髓神經(jīng)?。╝drenomyeloneuropathy,AMN），主要表現(xiàn)為成人起病的痙攣性截癱和括約肌功能障礙[5]。這兩大類癥狀都可以伴有或不伴有腎上腺皮質(zhì)功能異常（Addison?。8]。累及腦白質(zhì)的X-ALD首發(fā)癥狀多為智能下降和視覺空間障礙，隨著病情發(fā)展，逐漸出現(xiàn)精神行為異常、詞語性聽覺障礙、中樞性偏癱、四肢癱及抽搐等，癱瘓狀態(tài)可持續(xù)數(shù)年，一般病程為2～4年。有研究認為，疾病的快速進展與X-ALD患者存在血腦屏障破壞，白細胞進入腦內(nèi)導致大腦半球嚴重的炎癥性脫髓鞘有關[10-11]。本例患者于40歲后發(fā)病，發(fā)病早期即出現(xiàn)記憶力下降及視力障礙，半年來上述癥狀逐漸加重并逐漸出現(xiàn)錐體束損害及性格改變，伴頭發(fā)稀疏及勃起功能障礙，無括約肌功能障礙，雙側大腦皮層下廣泛白質(zhì)病變，符合成人腦型ALD伴Addison病的初步診斷。

X-ALD腦部MRI的典型表現(xiàn)為雙側頂枕區(qū)白質(zhì)異常信號，成蝴蝶狀分布，在T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，病變范圍以T2FLAIR最為敏感。隨著病程進展，兩側病灶經(jīng)由胼胝體相連，并向前、向上及兩側對稱性進展，逐漸累及顳葉、腦干、小腦，最后累及額葉[12]。X-ALD的MRI表現(xiàn)根據(jù)主要損害部位可歸納為5型：1型 （頂枕葉或胼胝體壓部）、2型（額葉或胼胝體膝部）、3型（累及額橋束或皮質(zhì)脊髓束的投射纖維而沒有腦室周圍白質(zhì)改變）、4型（小腦白質(zhì)）及5型（分別累及額葉和頂枕葉白質(zhì)）[13]。本例患者腦部MRI除了典型的頂枕葉白質(zhì)信號異常外，還累及了胼胝體、一側額葉和腦干，病變范圍較廣泛，符合5型的表現(xiàn)，而5型病情進展最快，預后不佳。此外，本病早期病灶T1WI一般無增強效應，而在快速進展期，由于炎性脫髓鞘形成，會出現(xiàn)病灶的增強表現(xiàn)，因此，頭部MRI可以作為早期診斷和判斷預后的重要檢查[6]。本例影像檢查的遺憾是未復查頭顱MR，無法根據(jù)病灶周圍強化現(xiàn)象來判斷預后。另外，本例患者逐漸出現(xiàn)痙攣步態(tài)及錐體系損害，需完善脊髓MR檢查以了解是否存在脊髓病變。

ABCD1基因是X-ALD的唯一致病基因，屬X連鎖遺傳，目前已報道的突變位點有600多種。本例患者的突變位點致病性未明，需要進一步做家系共分離分析和血清VLCFA檢測以協(xié)助診斷，但由于成年人家系成員血標本采集往往不夠完整，此時血清VLCFA的檢測對X-ALD的診斷更顯重要。X-ALD女性攜帶者不發(fā)病或在年齡比較大時出現(xiàn)較輕的癥狀，其中15%的攜帶者VLVFA正常[9,14]。此外，男性患者的女兒都是攜帶者。因此，對于女性攜帶者要行ABCD1基因檢測并給予必要的生育指導，以避免新患者的出生。

X-ALD的治療主要有兩個方面，一個是腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療，而本例患者曾行糖皮質(zhì)激素沖擊治療，但療效不佳；另一個是盡早進行同種異體造血干細胞（hematopoietic stem cell transplantation，HCT）移植。 在未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀或癥狀很輕的患者，HCT移植可以阻止白質(zhì)脫髓鞘的進一步加重，但目前此治療僅限于兒童患者[15]。而早年提出的Lorenzo油治療，即使能使VLCFA降至正常，臨床癥狀仍然進行性加重，但也有文獻報告若在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前服用，可延緩神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)[16]。因此，對于成人型X-ALD的治療仍然十分困難。

3 點評

X-ALD的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌（腎上腺皮質(zhì)功能減退）、代謝（極長鏈脂肪酸增加）、頭顱MRI以及ABCD1基因檢測。對于成人發(fā)病的患者，無論表現(xiàn)為痙攣性截癱或白質(zhì)腦病，往往由于臨床癥狀不典型或缺乏腎上腺皮質(zhì)功能異常表現(xiàn)而造成誤診和漏診。本病例提示對于伴有禿頂或性功能不全癥狀的男性進行性白質(zhì)腦病患者，雖實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能異常，仍要高度注意成人型X-ALD。因此，神經(jīng)科醫(yī)生需要加強對該病的認識，必要時行VLCFA和ABCD1基因檢測。同時，由于目前該病的難治性，提高患者及其家屬對該病的認識并進行生育指導非常重要。