朱敏 吳裕臣 洪道俊○☆

1 臨床資料

患者男性，39歲，因“間斷頭痛1個月，突發(fā)右側(cè)肢體無力2 h”于2013年7月14日18時15分就診我院神經(jīng)急診。

患者1個月前出現(xiàn)間斷的頭頂或后枕部脹痛，癥狀輕微而無其他不適癥狀，故未引起重視，也未行相關(guān)檢查。就診當晚進食時突然出現(xiàn)右側(cè)肢體無力、持物不穩(wěn)，言語含糊，同時伴閃擊樣全頭痛，惡心、嘔吐，非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物。發(fā)病后神志清，無視物旋轉(zhuǎn)、視物不清、肢體抽搐或二便失禁。家屬立即送至我院急診就診。頭顱CT示左側(cè)腦室后角出血（圖1A），腦橋右腹側(cè)稍高密度結(jié)節(jié)影（圖1B），給予脫水降顱壓、止血和神經(jīng)保護等治療，患者頭痛癥狀稍好轉(zhuǎn)，2 d后收入神經(jīng)內(nèi)科病房繼續(xù)治療。病程中無發(fā)熱、盜汗、咳嗽、咳痰，無皮膚痣潰破情況，進食基本正常?；颊邽樯鐓^(qū)工作人員，長期在本地生活，近半年無外出旅行史。發(fā)現(xiàn)血壓偏高（140～150 mmHg/90 mmHg）2年，但未降壓治療。2004年曾有結(jié)核性胸膜炎，正規(guī)抗癆治療半年，癥狀消失后未復(fù)查。無寵物飼養(yǎng)和接觸史，無鴿子和鴿糞接觸史，否認吸毒和靜脈藥癮。否認糖尿病史，無特殊傳染病史，家族內(nèi)無特殊遺傳病史。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏67次/min，呼吸20次/min，血壓130 mmHg/85 mmHg，全身皮膚顏色色澤正常，未見潰破或腫大的色素痣，未觸及腫大的淺表淋巴結(jié)。心肺腹查體未見明顯異常。神志清楚，言語稍含糊，視力、視野粗側(cè)正常，雙眼球運動正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，右側(cè)鼻唇溝稍淺，右側(cè)聽力粗測較左側(cè)減弱，伸舌稍偏右，四肢肌張力正常，右側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)肢體肌力正常，雙側(cè)肢體深淺感覺對稱，四肢腱反射正常，右側(cè)Babinski′s征可疑陽性。頸項抵抗，頦胸距三橫指，雙側(cè)Kernig′s 征陽性。

圖1 入院頭顱CT 左側(cè)腦室后角出血（A，箭頭），腦橋右腹側(cè)稍高密度結(jié)節(jié)影 （B，箭頭）；入院10 d頭顱CT示血腫基本吸收（C），腦橋結(jié)節(jié)影（D，箭頭）；入院 15 d 頭顱 CT 示血腫吸收（E），腦橋結(jié)節(jié)狀影密度較前增高，小腦幕異常高密度影（F，箭頭）

病情變化及輔助檢查：入院后完善頭顱CTA排除了動脈瘤及血管畸形。經(jīng)對癥支持治療，患者于入院第10天后自述頭痛減輕，復(fù)查頭顱CT顯示血腫基本吸收（圖1C），腦橋腹側(cè)稍高密度結(jié)節(jié)影仍存在（圖1D）。患者于入院第15天突然出現(xiàn)頭痛加劇，頻繁惡心、嘔吐，無畏寒發(fā)熱，給予脫水止痛處理后，上述病情仍逐步加重。急查頭顱CT顯示血腫吸收（圖1E），腦橋結(jié)節(jié)狀影密度較前增高，小腦幕異常密度影，環(huán)池結(jié)構(gòu)不清，小腦蚓部混雜密度，右側(cè)顳角結(jié)節(jié)狀高密度（圖1F）。急診頭顱MRI平掃+增強提示雙側(cè)橋小腦腳，特別是右側(cè)橋臂、鞍上池、環(huán)池、四疊體池、雙側(cè)小腦、大腦半球表面，以及上頸段脊髓表面見多發(fā)大小不等斑片狀、結(jié)節(jié)狀異常強化影（圖2）。磁敏感成像示提示腦出血位置位于左側(cè)距狀裂深部。波譜分析可見CHO峰明顯升高，NAA峰減低。鑒于患者病情變化突然性和嚴重性，立刻完成了腰穿檢查，腦脊液初壓250 mmH2O，無色清亮透明，無凝塊，潘氏試驗 4+，白細胞總數(shù) 4×106/L（正常值：0～8×106/L），腦脊液蛋白 2343 mg/L（正常值：150～450 mg/L），腦脊液糖 3.5 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），腦脊液氯 115 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），腦脊液革蘭染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脫落細胞學(xué)均陰性。腦脊液細胞學(xué)未找到腫瘤細胞，提示淋巴細胞反應(yīng)。血G和GM試驗陰性，T-SPOT陽性。胸腹部CT檢查未見異常。PET-CT檢查顯示右側(cè)頂葉、左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、雙側(cè)小腦結(jié)節(jié)狀及片狀代謝性增高。血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、維生素 B12、葉酸、C反應(yīng)蛋白、抗CCP抗體、抗核抗體、風(fēng)濕抗體、腫瘤標記物未見明顯異常。

圖2 頭顱MRI平掃+增強 提示雙側(cè)橋小腦腳（A，T2像，B，T1增強，箭頭）、四疊體池（C，T1增強）、及雙側(cè)小腦（D，T1增強，箭頭）、大腦半球表面（E，T1增強，箭頭），以及上頸段脊髓表面（F，T1增強，箭頭）見多發(fā)大小不等斑片狀、結(jié)節(jié)狀異常強化影。

圖3 鏡下所見腫瘤細胞中等密度增生，其內(nèi)血管明顯增生，血管擴張充血，但血管內(nèi)皮細胞未增生，無腎小球樣結(jié)構(gòu)，未見壞死（A）。腫瘤細胞有多形性和異型性（B）。免疫組化示GFAP陽性（C），S-100 陽性（D），Vimentin 陽性（E），Ki-67 陽性（8%）（F）。

在入院第20天予以地塞米松20 mg，靜脈點滴7 d，然后減為10 mg，連續(xù)3 d，患者臨床癥狀無改善。入院第36天，行第二次腰穿檢查，壓力260 mmH2O，細胞數(shù)8×106/L，糖3.39 mmol/L，氯116 mmol/L，蛋白1787 mg/L。隨后患者頭痛進行性加重，呈昏睡狀態(tài)，無發(fā)熱，無抽搐，體型明顯消瘦。入院第46天，患者家屬知情同意后，行左側(cè)額葉病灶活檢術(shù)，患者于活檢后3 d死于難治性顱高壓。

病理檢查：左側(cè)額葉病灶活檢顯示灰白色軟組織一塊，體積1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm。鏡下所見腫瘤細胞呈短束狀分布，腫瘤細胞中等密度增生，其內(nèi)血管明顯增生，血管擴張充血，但血管內(nèi)皮細胞未增生，無腎小球樣結(jié)構(gòu)，未見壞死（圖3A）。腫瘤細胞有多形性和異型性（圖3B）：多型性表現(xiàn)為細胞核呈卵圓形或長梭形，胞漿豐富；異型性表現(xiàn)為核漿比例增大，核大，深染，核分裂罕見。免疫組化示 GFAP 陽性（圖 3C），S-100 陽性（圖 3D），Vimentin 陽性（圖 3E），Ki-67 陽性 （8%）（圖 3F）；EMA、PR、CD34、CD56均陰性。病理診斷：間變性星形膠質(zhì)細胞瘤（WHO III級）。根據(jù)臨床-影像-病理檢查結(jié)果最終診斷原發(fā)性彌漫性軟腦膜膠質(zhì)細胞瘤（primary diffuse leptomeningeal gliomatosis,PDLG）。

2 討論

原發(fā)性彌漫性軟腦膜膠質(zhì)瘤病是一種罕見的致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，到目前為止，文獻報告的PDLG病例數(shù)約50余例，是真正意義上的罕見病[1-2]。目前該病分子機制不明，腫瘤細胞可能起源于脊髓或腦部的軟腦膜表面的異位膠質(zhì)細胞巢，部分患者存在腦或脊髓畸形[3]。1951年COOPER等[4]提出PDLG的界定標準，包括① 髓外腦膜腫瘤未明顯黏附在神經(jīng)實質(zhì)；② 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤；③ 腫瘤周圍存在明顯的軟腦膜包繞。該病在國內(nèi)罕見報道[5]，但是在各類疑難病會診討論中經(jīng)常被提及作為鑒別診斷，因而非常有必要以實例展示，提高臨床醫(yī)生對PDLG的認識。

PDLG的發(fā)病年齡從1歲至80歲均可，平均發(fā)病年齡在30歲左右[6]。急性或亞急性起病，病程中一般包括兩個階段：前驅(qū)期，一般持續(xù)數(shù)個月，表現(xiàn)為非特異性頭痛；急性神經(jīng)功能障礙期，表現(xiàn)為顱高壓導(dǎo)致死亡[7]。臨床具體表現(xiàn)為頭痛、視乳頭水腫、惡心、嘔吐、背痛、癲癇、顱神經(jīng)損害、癱瘓、視覺障礙，然而這些癥狀均無特異性，故在疾病的早期很難得到準確的診斷[8-9]。以腦室出血為首發(fā)癥狀的PDLG尚未在文獻中報告，該患者在完善頭顱CTA排除血管畸形及腦動脈瘤常見出血原因后，我們按腦室出血處理，患者癥狀得到明顯改善，但在出血基本吸收后，患者情況急轉(zhuǎn)直下，腦室出血是否促進腫瘤細胞在腦膜系統(tǒng)的擴散及種植需要進一步觀察[10]。

PDLG患者的頭顱CT常表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)擴大，有時可以出現(xiàn)結(jié)節(jié)病灶的強化，但對于腦脊膜的敏感性則不強[11]。此例患者在第一次頭顱CT時就顯示右側(cè)腦橋右腹側(cè)髓外的結(jié)節(jié)狀略高密度影，但是因為后顱窩骨結(jié)構(gòu)的干擾，以及被顯著的腦室出血吸引，無論是影像科醫(yī)生還是臨床醫(yī)生早期都對此病灶存在忽視。MRI及其增強掃描對于PDLG的診斷具有重要價值，在頭顱MRI運用之前，診斷PDLG非常困難，幾乎所有的患者都于死后尸檢才能診斷[12-13]。PDLG的MRI影像特點為病變僅累及腦部和（或）脊髓的軟腦膜，腦實質(zhì)內(nèi)未見腫瘤，病灶多分布在后顱窩、基底池和脊髓。根據(jù)頭顱MRI特點PDLG可分為彌漫型（廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)）和結(jié)節(jié)型（單個或局灶性病灶）[14]。該患者頭顱MRI顯示多發(fā)性結(jié)節(jié)影廣泛分布在顱腦和上頸段脊髓，特別是腦干和小腦結(jié)構(gòu)，符合彌漫型特點。此外，PETCT對PDLG的診斷也有重要價值，通常顯示病灶的代謝增高，有利于和炎性病灶鑒別。

腰穿檢查顯示幾乎所有患者的腦脊液壓力升高，幾乎每個患者的腦脊液蛋白升高，超過一半的患者腦脊液糖降低[15]，少數(shù)患者細胞數(shù)增多，因而多數(shù)患者在生前被診斷為結(jié)核性腦膜腦炎，給予抗結(jié)核治療[16]。該患者兩次腰穿腦脊液壓力高，伴蛋白升高，但腦脊液糖和氯化物不低，基本與文獻報道的腦脊液特點相似。此外，在腦脊液里檢測到腫瘤細胞非常困難，這可能與腫瘤周圍有軟腦膜包繞有關(guān)，目前文獻報道病例的約50例左右，幾乎均為尸檢或活檢診斷，僅有1例患者通過腦脊液細胞學(xué)檢查診斷該病[17]。

PDLG患者的病理改變通常為高級別星形膠質(zhì)瘤（WHO III或者 IV），而少突膠質(zhì)細胞瘤罕見[18]。該患者的病理改變?yōu)椋耗[瘤細胞中等密度增生，未見血管內(nèi)皮細胞增生和壞死，腫瘤細胞具有多型性和異型性，伴隨GFAP陽性表達及Ki-67約5%的表達，上述特點符合間變性星形膠質(zhì)細胞瘤（WHO III級）的特點。SAITO等報告了間變性星型膠質(zhì)瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者在放療后出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，出血原因可能與放療損傷了血管，或者腫瘤細胞破壞了軟腦膜血管[10]。因此我們推測該患者腦室出血的原因可能與星形細胞瘤破壞軟腦膜血管有一定關(guān)系。

該患者在獲得病理診斷之前需要與以下疾病相鑒別。① 結(jié)核性腦膜腦炎：基于患者臨床表現(xiàn)及腦脊液改變特點，以及該患者既往有結(jié)核性胸膜炎病史，病灶位于顱底，因此結(jié)核性腦膜炎在病情急劇變化間期曾被醫(yī)生重點考慮，然而患者沒有結(jié)核中毒癥狀，特別是腦脊液糖及氯化物正常，改良抗酸染色未找到結(jié)核菌，因而該患者沒有進行試驗性抗癆治療。② 真菌性腦膜腦炎：該患者表現(xiàn)為慢性頭痛、顱內(nèi)壓升高，病灶位于腦膜，曾有報道新型隱球菌性腦膜炎以假性蛛網(wǎng)膜下腔出血為臨床表現(xiàn)[9]，但該患者的乳膠凝聚實驗和墨汁染色均陰性，腦脊液糖不低，故不支持該診斷。③ 腦膜轉(zhuǎn)移瘤：該患者的胸腹部CT、PET-CT及腫瘤標記物均未見異常，腦脊液細胞學(xué)未見腫瘤細胞，故證據(jù)不足。④ 惡性黑色素或低色素瘤：該患者于腦出血為首發(fā)癥狀，病灶主要累及腦膜系統(tǒng)，進行性加重惡化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性黑色瘤容易出血[10]，故需與該病鑒別。⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：有文獻報道膠質(zhì)母細胞瘤模擬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎[19]。

PDLG患者的預(yù)后非常差，常常因為快速進展的顱高壓在發(fā)病后的3個月內(nèi)死亡。文獻報告替莫唑胺在個別患者中呈現(xiàn)一定的效果[20]，但是本文這例患者活檢后3 d死亡，尚未獲得病理診斷，因此早期診斷早期干預(yù)可能是改善PDLG患者預(yù)后的關(guān)鍵。

3 點評

腦腫瘤是相對常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)多緩慢進展，影像學(xué)上多表現(xiàn)為實體性的腫物和水腫效應(yīng)，且常常出現(xiàn)臨床癥狀和影像學(xué)不匹配的情況。PDLG作為一種特殊類型的膠質(zhì)瘤，具有獨特的影像學(xué)改變，其病變彌漫地浸潤于軟腦膜，可以廣泛分布在腦及脊髓表面，不累及腦實質(zhì)，幾乎不形成實體性的腫物。這種影像學(xué)改變的腦腫瘤超出了臨床醫(yī)生對腦腫瘤疾病的一般性認知概念，極易導(dǎo)致誤診或漏診。此例患者在病程的起始階段即存在CT影像上的略高信號，在病情顯著變化時，CT更是明顯地顯示彌漫的腦膜略高密度病灶[21]。當MRI鑒別炎癥性病灶和腫瘤性病灶困難時，CT常常顯示腦腫瘤性病灶為等密度或略高密度影，此點對于鑒別診斷有較大的提示意義。因此，神經(jīng)科醫(yī)生要重視頭顱CT對腦腫瘤診斷價值的認識。