陳敏 王彬 高燕 董曼 馮玉 高慧敏 董小帝 蔣凱 郭馨心 翟金國(guó)蘇中華 李君※ 柯曉燕

認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的內(nèi)表型，主要體現(xiàn)在工作記憶、注意/警覺、言語/視覺學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行功能等方面，研究表明工作記憶損害是一般認(rèn)知功能損害的關(guān)鍵因素[1-2]。目標(biāo)維持是工作記憶的重要方面，改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)治療研究（Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia，CNTRICS）推薦用圓點(diǎn)圖形期待任務(wù)（dot pattern expectancy task，DPX）作為評(píng)估目標(biāo)維持能力的新工具[3]。研究表明精神分裂癥患者存在目標(biāo)維持能力缺陷[4-7]，但缺少圓點(diǎn)圖形期待任務(wù)下目標(biāo)維持能力相關(guān)的神經(jīng)電生理研究。事件相關(guān)電位是客觀評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的重要方法，因此本研究利用事件相關(guān)電位探討精神分裂癥患者目標(biāo)維持能力，以求更好地理解其腦電生理發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 首發(fā)精神分裂癥組為2017年1月至2018年12月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院就診的首發(fā)精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版修訂版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,Text Revision,DSM-IV-TR）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2名副主任醫(yī)師及以上級(jí)別的醫(yī)師使用DSM-IV-TR臨床定式訪談病人版進(jìn)行診斷；①年齡18～45歲，右利手；②發(fā)病年齡＞18歲；③首次發(fā)作，病程＜2年，沒有使用過抗精神病藥物；④韋氏成人智力測(cè)試（簡(jiǎn)版）＞85分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有器質(zhì)性腦損傷；②患有其他精神疾??；③有精神活性物質(zhì)濫用或依賴史。共收集患者31例。

對(duì)照組招募自本院醫(yī)護(hù)人員。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲，右利手；②近期沒有遭遇重大生活事件；③無精神疾病、神經(jīng)疾病史或家族史，無精神科用藥史；④無軀體疾??；⑤韋氏成人智力測(cè)試（簡(jiǎn)版）＞85分。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共收集30名對(duì)照。

本研究已獲得濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究對(duì)象均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1.2.1 目標(biāo)維持能力評(píng)估 采用DPX對(duì)所有被試的目標(biāo)維持能力進(jìn)行評(píng)估。該任務(wù)包括線索刺激和探測(cè)刺激，其中前者分為靶線索刺激A和非靶線索刺激B，后者分為靶探測(cè)刺激X和非靶探測(cè)刺激Y。要求被試對(duì)靶線索刺激A后出現(xiàn)的靶探測(cè)刺激X（AX型刺激）做靶反應(yīng)，在鍵盤上按數(shù)字“8”，而對(duì)其他情況（AY、BX、BY 型刺激），在鍵盤上按數(shù)字 “9”。該任務(wù)分為4個(gè)組塊共240個(gè)試次，其中AX試次168個(gè) （70%）、AY試次30個(gè)（12.5%）、BX 試次 30個(gè) （12.5%）、BY 試次 12個(gè)（5%），刺激連續(xù)地出現(xiàn)在屏幕上。各刺激時(shí)間分布為：屏幕中間出現(xiàn)固定的十字型記號(hào)并維持350 ms，接著線索刺激出現(xiàn)維持1000 ms，然后出現(xiàn)2000 ms空白延遲，最后探測(cè)刺激出現(xiàn)并維持500 ms。每個(gè)試次后間隔1600～1650 ms的空白。以各組塊錯(cuò)誤率作為分析指標(biāo)。

1.2.2 事件相關(guān)電位測(cè)定 在DPX任務(wù)同時(shí)進(jìn)行ERP測(cè)定。按國(guó)際10-20標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)64導(dǎo)腦電帽記錄腦電圖。參考電極為Cz，同時(shí)記錄左右乳突信號(hào)。濾波帶通為0.01～100 Hz，采樣頻率為1000 Hz，頭皮電阻＜5 kΩ，水平眼動(dòng)置于雙眼外眥外側(cè)1 cm左右，垂直眼動(dòng)置于左眼眶的上方和下方2 cm處。采用Curry 7s分析軟件對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行離線分析，以全腦平均電極作為重參考，濾波范圍為0.01～30 Hz，閾值設(shè)定為-100～100 μV，以線索刺激前200 ms腦電波波幅的平均值作為基線。分析時(shí)間窗為線索刺激后2750～3000 ms。根據(jù)先前有關(guān)研究[8]，以關(guān)聯(lián)性負(fù)變（contingent negative variation,CNV）作為反映目標(biāo)維持能力的ERP成分，選擇CP3、CP4和CPz電極進(jìn)行分析，采用平均波幅法，計(jì)算線索刺激的CNV波和差異波CNVB-A（CNVB減去 CNVA）的波幅。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行分析。圓點(diǎn)圖形期待任務(wù)中的錯(cuò)誤率為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，用M（QL，QU）描述，兩組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)，對(duì)關(guān)聯(lián)性負(fù)變進(jìn)行組別（研究組/對(duì)照組）×任務(wù)類型 （靶線索刺激/非靶線索刺激）×電極點(diǎn)（CP3、CP4和CPz）的重復(fù)測(cè)量方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

表1 首發(fā)精神分裂癥組與對(duì)照組DPX任務(wù)結(jié)果

2 結(jié)果

2.1 一般資料 首發(fā)精神分裂癥組男性16例，女性 15例，年齡 （25.94±8.71）歲，受教育年限（10.97±2.99）年，病程為（15.03±9.16）月；對(duì)照組男性 16 名，女性 14 名，年齡（29.37±4.62）歲，受教育年限為（14.50±1.53）年。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），受教育年限差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.83，P＜0.01）。

2.2 DPX任務(wù)中的錯(cuò)誤率 首發(fā)精神分裂癥組EAX（Z=-0.47，P＜0.01）、EAY（Z=-3.82，P＜0.01）、EBX（Z=-2.56，P＜0.01）均高于對(duì)照組，EBX-AY得分低于對(duì)照組（Z=-2.59，P＜0.01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表 1）。

2.3 CNV波幅 兩組之間CNVA波幅差異 （F=1.38，P=0.26）、各電極間 CNVA波幅差異（F=0.97，P=0.37）以及其交互作用（F=1.68，P=0.17）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

兩組間 CNVB波幅差異 （F=0.69，P=0.84）、各電極間CNVB波幅差異（F=1.30，P=0.28）以及其交互作用（F=1.40，P=0.24）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 2）。

兩組間 CNVB-A波幅差異（F=1.18，P=0.13）、各電極間 CNVB-A波幅差異（F=0.08，P=0.92）以及其交互作用（F=0.24，P=0.92）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3）。

2.4 首發(fā)精神分裂癥組CNVA與CNVB波幅比較以三個(gè)電極作為組內(nèi)因素，CNVA波幅組及CNVB波幅組作為組間因素，結(jié)果顯示CNVA波幅與CNVB波幅之間差異（F=2.59，P=0.11）、各電極間差異（F=1.73，P=0.19）以及其交互作用（F=0.03，P=0.98）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 CP3位點(diǎn)首發(fā)精神分裂癥組和對(duì)照組CNVA及CNVB比較注：左側(cè)豎線為線索刺激開始，右側(cè)豎線表示探測(cè)刺激開始，虛線和右側(cè)豎線之間（2750-3000 ms）為數(shù)據(jù)分析時(shí)間窗。藍(lán)線為線索刺激A誘發(fā)的CNV波，綠線為線索刺激B誘發(fā)的CNV波

圖2 CP4位點(diǎn)首發(fā)精神分裂癥組與對(duì)照組CNVA及CNVB比較注：左側(cè)豎線為線索刺激開始，右側(cè)豎線表示探測(cè)刺激開始，虛線和右側(cè)豎線之間（2750-3000 ms）為數(shù)據(jù)分析時(shí)間窗。藍(lán)線為線索刺激A誘發(fā)的CNV波，綠線為線索刺激B誘發(fā)的CNV波

圖3 首發(fā)精神分裂癥組與對(duì)照組CPZ位點(diǎn)CNVA及CNVB比較注：左側(cè)豎線為線索刺激開始，右側(cè)豎線表示探測(cè)刺激開始，虛線和右側(cè)豎線之間（2750-3000 ms）為數(shù)據(jù)分析時(shí)間窗。藍(lán)線為線索刺激A誘發(fā)的CNV波，綠線為線索刺激B誘發(fā)的CNV波

3 討論

目標(biāo)維持是在追求新目標(biāo)時(shí)保留和使用相關(guān)語境信息的能力，目標(biāo)維持能力缺陷會(huì)阻礙多個(gè)領(lǐng)域的社會(huì)功能[9]。DPX由AX持續(xù)注意操作任務(wù)（AX version of the visual continuous performance task,AX-CPT）改進(jìn)而來，采用圓點(diǎn)圖形作為刺激。DPX任務(wù)中AX型刺激占大多數(shù)，一旦被試在工作記憶中成功地保持有效線索（A），就會(huì)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的預(yù)期，對(duì)隨后的探針做出目標(biāo)反應(yīng)。目標(biāo)維持能力好的個(gè)體AX、BX和BY錯(cuò)誤率低，AY錯(cuò)誤率高，BX錯(cuò)誤率減去AY錯(cuò)誤率 （EBX-AY）值低[6,10]。有研究認(rèn)為EBX-AY是精神分裂癥目標(biāo)維持障礙的可靠衡量標(biāo)準(zhǔn)[12]。本研究圓點(diǎn)圖形期待任務(wù)中的錯(cuò)誤率結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥組AX和BX的錯(cuò)誤率均高于對(duì)照組，提示首發(fā)精神分裂癥患者存在目標(biāo)維持能力受損，這與既往研究結(jié)果較一致[11-13]。但是首發(fā)精神分裂癥患者AY的錯(cuò)誤率值高于對(duì)照組，EBX-AY低于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果不一致。原因可能是精神分裂癥患者不但存在目標(biāo)維持能力缺陷，也存在干擾抑制能力缺陷，在出現(xiàn)干擾刺激時(shí)無法如正常對(duì)照一樣靈活地抑制干擾刺激，從而出現(xiàn)更高的AY錯(cuò)誤率，進(jìn)而導(dǎo)致EBX-AY值降低。

CNV是在完成同一任務(wù)時(shí)由期待、意動(dòng)、朝向反應(yīng)、覺醒、注意、動(dòng)機(jī)等多種因素綜合構(gòu)成的心理負(fù)荷加重，與被試者目標(biāo)維持能力密切相關(guān)，是客觀反映大腦高級(jí)功能的腦電生理指標(biāo)[14]。本研究顯示首發(fā)精神分裂癥組和對(duì)照組間CNVA波幅、CNVB波幅和CNVB-A波幅之間沒有差異，既往研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者和對(duì)照組CNV波幅沒有差異性變化[15]，本研究的結(jié)果與之一致。本研究還顯示首發(fā)精神分裂癥組內(nèi)CNVA和CNVB波幅無差異性，而利用經(jīng)典AX-CPT任務(wù)進(jìn)行的研究表明[16]，精神分裂癥患者CNVA比CNVB波幅更大，而且精神分裂癥組CNV波幅低于對(duì)照組。本研究與其結(jié)果不一致的原因是可能使用的工作記憶實(shí)驗(yàn)范式不同，既往的實(shí)驗(yàn)范式要求被試對(duì)靶刺激AS做按鍵反應(yīng)，而對(duì)非靶刺激BS不做按鍵反應(yīng)，所以當(dāng)非靶刺激BS中的B出現(xiàn)后，被試便不需要繼續(xù)保持注意。而本實(shí)驗(yàn)范式不但要求被試對(duì)靶刺激AX做按鍵反應(yīng) （按數(shù)字8鍵），也要對(duì)非靶刺激做非目標(biāo)反應(yīng)（按數(shù)字9鍵），所以被試要保持注意維持，還要抑制無關(guān)刺激的干擾。另外，本研究樣本量偏小也可能造成結(jié)果與文獻(xiàn)不一致。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者目標(biāo)維持能力在行為學(xué)層面存在損傷，未發(fā)現(xiàn)在事件相關(guān)電位層面存在損傷。首發(fā)精神分裂癥患者目標(biāo)維持能力損害的機(jī)制復(fù)雜，本研究樣本量偏小，這需要將來擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察精神分裂癥患者CNV的狀況，以及其所反映的工作記憶認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制。