白生菊，魏鎖成

(西北民族大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，早期病變一般無明顯癥狀，通常在晚期才被診斷出，病死率高，預(yù)后效果差，其發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中占居第三位.卵巢癌中最常見的是上皮性卵巢癌，Torre等[1]研究發(fā)現(xiàn)在美國(guó)上皮性卵巢癌占所有病例的90%.我國(guó)有研究表明，至2020年我國(guó)卵巢癌粗發(fā)病率可能會(huì)相對(duì)穩(wěn)定，并無下降趨勢(shì)[2].目前卵巢癌的治療方法有化療、手術(shù)以及放療等.化療能有效抑制卵巢惡性腫瘤的生長(zhǎng)，但化療藥物具有嚴(yán)重的毒副作用，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性[3].為了降低卵巢癌死亡率，解決卵巢癌帶來的疾病負(fù)擔(dān)，提高化療等治療方法的效果，學(xué)者對(duì)中藥在卵巢癌治療中的作用進(jìn)行了廣泛研究，通過體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)一些中藥能抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，并能通過相應(yīng)的途徑促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，提高化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的敏感性.為了充分了解此領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展，本文對(duì)抑制卵巢癌的中藥成分、作用機(jī)制及其對(duì)化療藥物治療效果的影響進(jìn)行分析，期望為中藥治療卵巢癌的研究提供參考.

1 中藥及影響機(jī)制

1.1 大黃

大黃是大量種植的一種中草藥，具有清熱解毒、活血化瘀的作用[4].近期研究發(fā)現(xiàn)大黃提取物大黃素、大黃酸和大黃酚具有抗腫瘤作用.劉佩佩[5]研究發(fā)現(xiàn)大黃素不僅抑制卵巢癌細(xì)胞SKOV3的增殖，與順鉑聯(lián)合作用可顯著降低SKOV3細(xì)胞的存活率，抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng).Song等[6]進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，大黃素通過FOXD3/miR-199a信號(hào)軸誘導(dǎo)A2780細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2下調(diào)，抑制卵巢癌細(xì)胞A2780的增殖與侵襲，從而發(fā)揮抑癌作用.Ren等[7]發(fā)現(xiàn)大黃酸對(duì)卵巢癌細(xì)胞也具有抑制作用，可抑制卵巢癌細(xì)胞A 2780的增殖和遷移，并能長(zhǎng)期抑制卵巢癌細(xì)胞集落的形成，可下調(diào)MMP-1、MMP-2和MMP-3的表達(dá)，其抑制機(jī)制可能與MMPs的表達(dá)有關(guān).Han等[8]通過大黃酸與阿霉素聯(lián)合作用于阿霉素耐藥細(xì)胞SKOV3的，研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可顯著提高阿霉素對(duì)SKOV3細(xì)胞的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡.An等[9]研究得出大黃酚是通過MAPK信號(hào)通路抑制卵巢癌細(xì)胞OVCAR3的增殖和侵襲，發(fā)揮抑制卵巢惡性腫瘤的作用.因此，抑制卵巢癌的大黃提取物有大黃素、大黃酸和大黃酚，分別通過不同的機(jī)制抑制卵巢癌細(xì)胞株A2780、SKOV3和OVCAR 3的增殖，提高化療藥物的治療作用.大黃的抗癌機(jī)制可能與FOXD3/miR-199a和MAPK信號(hào)通路、氧化磷酸化水平以及MMPs的表達(dá)有關(guān).

1.2 紅花

紅花是耐寒性極強(qiáng)的菊科植物，廣泛應(yīng)用于血液循環(huán)疾病中[10].羥基紅花黃色素A是從紅花中提取的一種活性成分，其具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[11].Ma等[12]研究表明羥基紅花黃色素A可顯著抑制卵巢癌細(xì)胞SKOV3的增殖，可降低卵巢癌細(xì)胞WSB1的mRNA和蛋白的表達(dá)，其抑癌機(jī)制能是通過介導(dǎo)WSB1的下調(diào)，抑制ERK信號(hào)通路的活性，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而抑制卵巢癌的發(fā)展.Jin等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A可通過JAK和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)化療藥物阿霉素與順鉑對(duì)卵巢癌細(xì)胞和卵巢癌耐藥細(xì)胞的殺傷作用，通過體外異種移植模型驗(yàn)證，聯(lián)合治療組的腫瘤體積和重量以及細(xì)胞凋亡率均低于順鉑單獨(dú)作用組.因此，在卵巢癌的治療中，羥基紅花黃色素A不僅對(duì)卵巢癌有抑制作用，還與化療藥物具有協(xié)同作用.

1.3 雷公藤

雷公藤具有抗腫瘤的作用[14]，其提取物雷公藤紅素和雷公藤甲素具有抑制卵巢癌的作用.研究顯示，雷公藤紅素以劑量和時(shí)間依賴性的方式抑制卵巢癌細(xì)胞OVCAR3的增殖，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞OVCAR3的凋亡，其抑癌機(jī)制可能是通過抑制PI3K/Akt和NF-κB信號(hào)通路、下調(diào)miRNA-21和Pin1的表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)的[15-17]，Xu等[18]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素也是通過增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的濃度誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡，抑制裸鼠卵巢癌移植瘤的生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展.雷公藤甲素，又稱雷公藤內(nèi)酯醇，通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)順鉑對(duì)卵巢癌細(xì)胞SKOV3的凋亡作用，降低順鉑耐藥細(xì)胞SKOV3的遷移和侵襲能力，抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，進(jìn)而發(fā)揮抗癌的作用[19,20].因此雷公藤抑制卵巢癌的主要機(jī)制可能與PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān).

1.4 厚樸

厚樸酚是從厚樸皮中提取的活性成分，厚樸酚具有治療卵巢癌的作用，Lee等[21]發(fā)現(xiàn)其治療機(jī)制可能是通過AMPK信號(hào)通路或者激活caspase-3、caspase-7和caspase-9誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡，抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和集落形成.也有可能作用于HER2及其下游PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制HER2介導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[22].厚樸酚對(duì)人類巨噬細(xì)胞的毒性很小，但可通過抑制卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期的G1/G0期，抑制卵巢癌的發(fā)展[23].Liu等[24]用聚乙二醇脂質(zhì)體將厚樸酚包封，與順鉑聯(lián)合作用于卵巢癌細(xì)胞，通過抑制血管的生成，顯著誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)順鉑的化療作用.

1.5 龍膽

龍膽苦苷是從龍膽中提取的活性成分，具有抗腫瘤作用[25].Li等研究發(fā)現(xiàn)[26]龍膽苦苷以劑量依賴性的方式阻滯G2/M細(xì)胞周期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移，還可通過誘導(dǎo)線粒體膜電位喪失，改變相關(guān)凋亡蛋白NF-κB、Bxl-2、caspase-3等的表達(dá)，發(fā)揮抑制卵巢癌的作用[27].龍膽苦苷與化療藥物聯(lián)合使用的效果并無報(bào)道.

1.6 黃連

黃連提取物黃連素，又稱小檗堿.黃連素能誘導(dǎo)SKOV3、A2780和HEY細(xì)胞的DNA氧化損傷，下調(diào)同源重組修復(fù)的作用，與修復(fù)蛋白PARP抑制劑聯(lián)合使用可促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡率[28]，可通過caspase-8-caspase-3、RIPK3-MLKL、miR-93/PTEN/AKT等信號(hào)通路抑制卵巢癌細(xì)胞OVCAR3的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)順鉑對(duì)癌細(xì)胞的敏感性[29-30].還可通過PGE2介導(dǎo)的FAK磷酸化，抑制VP16治療后卵巢癌細(xì)胞的再增殖[31].

1.7 丹參

Li等[32]發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參酮IIA通過抑制PI3K/AKT/JNK信號(hào)通路，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞A2780的凋亡，抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲，通過上調(diào)miR-205誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞toV-21G的凋亡，Jiao等[33]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA還可通過抑制P53介導(dǎo)的Survivin、ERCC1和LRP mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)順鉑耐藥細(xì)胞A2780的凋亡，降低順鉑耐藥性.因此，丹參的抗癌機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)和PI3K/AKT/JNK信號(hào)通路有關(guān).

1.8 其他

Liang等[34]研究結(jié)果顯示生姜提取物6-姜烯酚通過抑制卵巢癌細(xì)胞STA-3的易位而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡.金雀異黃素是從大豆中提取的活性產(chǎn)物，可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的周期阻滯和凋亡，抑制癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，其抑制作用可能是改變FAK/PI3K/AKT/GSK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，也可能是通過下調(diào)miR-27A實(shí)現(xiàn)的[35-36].也有研究表明金雀異黃素通過上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4的表達(dá)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞OVCAR-5的增殖[37]，因此，金雀異黃素對(duì)卵巢癌的治療作用有待進(jìn)一步研究.人參提取物人參皂苷通過調(diào)控甲基化和乙?；?，抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡[38].紅景天提取物紅景天苷可能通過激活caspase-3和P53/P21Cip1/P16INK4a通路降低卵巢癌細(xì)胞的活力，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[39].黃芪多糖通過下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)Bax和caspase-3的表達(dá)，激活JNK1/2信號(hào)通路增強(qiáng)順鉑對(duì)SKOV3的敏感性[40].

2 中藥抗癌的主要信號(hào)通路

各種中藥有可能的抗癌機(jī)制很復(fù)雜，信號(hào)通路亦多樣性，常見的信號(hào)通路如表1.表1資料顯示，有5種中藥的抗癌作用通過細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白通路來實(shí)現(xiàn).

表1 中藥抗癌的主要信號(hào)通路

表1是對(duì)卵巢癌有抑制作用的大黃、紅花、雷公藤、丹參等中藥,各種中藥有可能的抗癌機(jī)制有JAK信號(hào)通路等八種.黃芪和紅花主要通過JAK和MAPK信號(hào)通路發(fā)揮治療卵巢癌的作用，大黃、紅花、雷公藤、黃連和黃芪各有兩種不同的抑癌機(jī)制，厚樸和龍膽有三種機(jī)制，紅景天和人參只有一種機(jī)制.通過PI3K/AKT信號(hào)通路有四種，細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的中藥各有五種，八種機(jī)制中此機(jī)制最廣泛，組蛋白修飾機(jī)制的中藥最少.

3 總結(jié)與展望

綜上所述，中藥在卵巢癌治療中具有重要的作用，不僅可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，還可以提高阿霉素、順鉑等化療藥物的治療效果.部分中藥還可提取多種抑癌成分，如大黃有三種提取物對(duì)卵巢癌細(xì)胞具有抑制作用，分別是大黃素、大黃酸和大黃酚，雷公藤的抑癌提取物有雷公藤甲素和雷公藤紅素.各種中藥抗癌的機(jī)制有很多種，一種中藥可通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，一種機(jī)制也在多種中藥中被應(yīng)用，最通常的抗癌機(jī)制通過PI3K/AKT信號(hào)通路和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的.從大豆中提取的金雀異黃素對(duì)卵巢癌的作用研究結(jié)果不一致，有待進(jìn)一步研究核實(shí).中藥的抑癌機(jī)制是在體外實(shí)驗(yàn)中得到的結(jié)果，在臨床上的應(yīng)用還有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證.部分中藥對(duì)卵巢癌的確有治療作用，臨床上可作為一種藥物進(jìn)行治療或者輔助治療，可與化療藥物聯(lián)合使用，降低化療藥物的毒副作用，提高化療效果，進(jìn)而減輕患者的痛苦.中藥在卵巢中的應(yīng)用大有前景，期望本文為中藥在卵巢癌治療中的研究提供參考，并為新藥的開發(fā)提供理論依據(jù).