廖連燕，王曉忠，張偉亞，李饒，李京津

（河北民族師范學(xué)院，河北 承德 067000）

吡啶甲醛可以用作吡啶官能團(tuán)衍生物合成的重要中間體，在醫(yī)藥[1]、化工[2]領(lǐng)域都有廣泛用途，例如2-吡啶甲醛衍生物可用于合成一些具有特定用途的席夫堿配體[3]。吡啶甲醛的合成方法主要是以甲醇吡啶為原料的氧化法[4]，以甲基吡啶為原料的氧化法[5]，以乙烯基吡啶為原料的氧化法[6]，以吡啶甲酸酯為原料的還原法[7]等。這些方法各具特點(diǎn)，被運(yùn)用到實(shí)際生產(chǎn)和科研中。但它們還存在一些不足之處，如高溫高壓等劇烈反應(yīng)條件、需要使用貴金屬催化劑、有的反應(yīng)的產(chǎn)率較低等。

一般而言，格氏試劑與產(chǎn)物醛基容易發(fā)生反應(yīng)，利用格氏試劑制備醛不易實(shí)現(xiàn)。但利用格氏試劑交換法得到的吡啶格氏試劑活性較低，控制反應(yīng)在較低的溫度下進(jìn)行，且使與格氏試劑反應(yīng)的另一個(gè)原料過量，有可能促成這一制備路線的實(shí)現(xiàn)。

本文嘗試采用2-溴吡啶和3-溴吡啶為原料，先分別與iPrMgCl（異丙基氯化鎂）進(jìn)行格氏試劑交換反應(yīng)，生成2-吡啶氯化鎂和3-吡啶氯化鎂，再分別與過量DMF（N,N-二甲基甲酰胺）反應(yīng)生成2-吡啶甲醛和3-吡啶甲醛。通過反應(yīng)條件的優(yōu)化，最終得到兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率為68%～76%。

圖1 反應(yīng)路線

在第一步原料的選取上，氯代吡啶活性過低，碘代吡啶價(jià)格較高，因此選擇溴代吡啶作為反應(yīng)產(chǎn)物?？紤]原料成本，以2-溴吡啶為例，某國產(chǎn)試劑品牌2-溴吡啶價(jià)格為￥119/100g，同品牌2-吡啶甲醛為￥285/100g，原料的價(jià)錢明顯低于產(chǎn)物；在需要一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜且不含活潑氫官能團(tuán)的吡啶甲醛時(shí)，該合成方法更凸顯優(yōu)勢(shì)。并且該方法反應(yīng)步驟簡單，條件相對(duì)溫和，反應(yīng)速度快，實(shí)驗(yàn)室條件下容易制得產(chǎn)物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

2-溴吡啶、3-溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶、異丙基氯（iPrCl）、鎂屑，分析純，上海阿拉丁生化股份有限公司；四氫呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷、乙醚、鹽酸，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

Tensor 27 型傅里葉變換紅外光譜，BRUKER(北京)科技有限公司；核磁共振儀（Bruker-400MHz）瑞士Bruker 公司；熔點(diǎn)儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司；RE-52AAA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海嘉鵬科技有限公司；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵，鄭州杜甫儀器廠。

1.2 合成方法

根據(jù)所設(shè)計(jì)的合成路線，反應(yīng)共分兩步，此外還有iPrMgCl 制備和濃度滴定步驟。所有反應(yīng)須在無水無氧條件下進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)采用氬氣保護(hù)。

1.2.1 異丙基氯化鎂（iPrMgCl）的制備

氬氣保護(hù)下，向100 mL 的三口瓶中加入鎂屑（1.5 g，60 mmol）和5 mL THF，攪拌下加入0.5 mL異丙基氯，向反應(yīng)瓶中加入1～2 粒碘單質(zhì)，微微加熱至碘單質(zhì)的顏色迅速消失，溶液大量冒泡，此時(shí)反應(yīng)被引發(fā)。水浴冷卻使反應(yīng)體系溫度降至25～30 ℃，緩慢滴加剩余異丙基氯（50 mmol,2.4 mL）的25 mL THF 溶液，滴畢密封室溫下攪拌2 h待用。

1.2.2 異丙基氯化鎂（iPrMgCl）濃度的滴定

氬氣保護(hù)下，向25 mL 的三口瓶中加入0.254 g I2和3～5 mL 飽和無水LiCl 的THF 溶液，用2 mL 注射器吸取已制備好的iPrMgCl 的THF 溶液，在0 ℃緩慢滴加至棕色剛好褪去至無色，記下所消耗iPrMgCl 溶液的體積V mL，則格氏試劑的濃度為1/V mol/L。

1.2.3 吡啶甲醛的制備（以2-吡啶甲醛為例）

氬氣保護(hù)下，向250 mL 的四口瓶中加入6.3 g（40 mmol）2-溴吡啶和60 mL THF，冰水浴將反應(yīng)體系溫度降至15～20 ℃，滴入44 mmol 的iPrMgCl的THF 溶液，TLC 跟蹤至反應(yīng)完全，得到黃色不透明體系。接著冰鹽浴保持體系溫度在0 ℃條件下，緩慢滴入DMF (3.1 mL)/THF (20 mL) 混合液，TLC跟蹤至反應(yīng)至結(jié)束。將反應(yīng)液倒入40 mL 10%的鹽酸溶液中淬滅反應(yīng)，再逐滴加入飽和碳酸鈉溶液使反應(yīng)液pH 值上升至8～9，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去大部分THF，剩下的混合物用乙醚萃取3 次（50 mL×3），合并所得有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑后得粗品，柱色譜純化得到淺黃色油狀液體2-吡啶甲醛。

3-溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶用同樣的方法反應(yīng)制得相應(yīng)的吡啶甲醛。

1.3 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)測定

2-吡啶甲醛：產(chǎn)率68%，油狀液體；IR：2 808、1 708、1 590 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.09 (s,1H),8.8-8.79 (d,J=4.7 Hz,1H),7.98-7.96 (d,J=8.3 Hz,1H),7.90-7.88 (t,J=7.7 Hz,1H),7.55-7.51 (m,1H)。

3-吡啶甲醛：產(chǎn)率70%，油狀液體；IR：2 839、1 699、1 588、700 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.14 (s,1H),9.10 (s,1H),8.87 (d,J=8.6 Hz,1H),8.20 (d,J=8.8 Hz,1H),7.54-7.50 (m,1H)。

6-溴-3-吡啶甲醛：m.p.101～103 ℃；IR：3 055、1 695 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.10 (s,1H),8.83 (d,J=2.0 Hz,1H),8.01 (dd,J=8.0 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.69 (d,J=8.0 Hz,1H)。

6-溴-2-吡啶甲醛：m.p.76～78 ℃；IR：3 040、1 700 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.00(d,J=0.7 Hz,1H),7.93(dd,J=6.7,J=1.7 Hz,1H),7.8-7.67(m,2H)。

結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

2 結(jié)果與討論

2.1 格氏試劑交換反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)效果的影響

在進(jìn)行格氏試劑交換反應(yīng)時(shí)，采用不同反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)最后產(chǎn)率的影響如下。

表1 格氏試劑交換反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)效果的影響

本組實(shí)驗(yàn)2-溴吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl（1.2 mol/L）的用量是44 mmol，反應(yīng)時(shí)間是2 h，產(chǎn)率是2-吡啶甲醛的分離產(chǎn)率。

表1的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于2-溴吡啶的交換反應(yīng)來說，不同溫度對(duì)于反應(yīng)最后產(chǎn)率的結(jié)果有顯著影響。在較低溫度下，反應(yīng)產(chǎn)率降低有可能是交換反應(yīng)未能進(jìn)行完全；在較高的反應(yīng)溫度下有可能發(fā)生了格氏試劑自身偶聯(lián)副反應(yīng)，2-溴吡啶的格氏試劑交換反應(yīng)最適合的溫度是25 ℃。

2.2 iPrMgCl 溶液濃度對(duì)于交換反應(yīng)的影響

在進(jìn)行格氏試劑交換反應(yīng)時(shí)，iPrMgCl 溶液的濃度同樣影響反應(yīng)的產(chǎn)率，其結(jié)果如下。

表2 iPrMgCl 溶液濃度對(duì)于交換反應(yīng)的影響

本組實(shí)驗(yàn)2-溴吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl的用量是44 mmol，反應(yīng)時(shí)間是2 h，溫度是25 ℃，產(chǎn)率是2-吡啶甲醛的分離產(chǎn)率。

通過表2可以看到，iPrMgCl 溶液濃度對(duì)于反應(yīng)體系的活性具有較大的影響，在iPrMgCl 溶液濃度為0.5 mol/L 時(shí)，交換反應(yīng)幾乎不發(fā)生；iPrMgCl 溶液濃度為1.2 mol/L 時(shí)，能獲得較高的產(chǎn)率。iPrMgCl濃度更高時(shí)，發(fā)生了iPrMgCl 溶液飽和析出灰色固體的情況，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和滴加的過程中有部分損耗。

2.3 不同反應(yīng)底物的產(chǎn)率及反應(yīng)的選擇性討論

對(duì)于不同的溴代吡啶產(chǎn)物，其最終的反應(yīng)產(chǎn)物、產(chǎn)率結(jié)果如下。

表3 不同反應(yīng)底物的產(chǎn)物和產(chǎn)率

本組實(shí)驗(yàn)溴代吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl（1.2 mol/L）的用量是44 mmol，產(chǎn)率是最后吡啶甲醛分離產(chǎn)率。

表3結(jié)果表明，3-溴吡啶的產(chǎn)率比2-溴吡啶產(chǎn)率略高。對(duì)于2,5-二溴吡啶，β位（3 或5 位）的溴的活性顯著高于α位（2 或6 位），反應(yīng)選擇性地發(fā)生在β位。這是由于吡啶β碳原子的電子云密度高于α碳原子的密度，3-溴吡啶的反應(yīng)活性比2-溴吡啶高也緣于此。2,6-二溴吡啶也能得到較高的產(chǎn)率，除了因?yàn)殡p格氏試劑不可能產(chǎn)生，且吡啶格氏試劑的活性也相對(duì)較低，自身偶聯(lián)也不易發(fā)生。

3 結(jié) 論

以溴代吡啶為原料，通過交換法制備的吡啶格氏試劑作為中間體，與過量DMF 反應(yīng)制備吡啶甲醛類化合物，反應(yīng)產(chǎn)率中等至較好，路線可行；進(jìn)行格氏試劑交換反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度20～25 ℃、iPrMgCl溶液濃度為1.2 mol/L 是最佳反應(yīng)條件；與DMF 反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在0 ℃左右，3-溴吡啶比2-溴吡啶活性略高，α位和β位同時(shí)存在取代溴時(shí)，反應(yīng)選擇性地發(fā)生在β位；該方法反應(yīng)步驟少，速度快，條件相對(duì)溫和，反應(yīng)過程需要無水無氧條件在實(shí)驗(yàn)室條件下比較容易達(dá)到，適合進(jìn)行底物量較大的合成。

沈陽工業(yè)大學(xué)科研成果介紹 模塊化智能型農(nóng)村污水處理設(shè)備

適用范圍：

農(nóng)村污水、賓館園區(qū)生活污水參照標(biāo)準(zhǔn)：《城鎮(zhèn)污水處理廠污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》（GB18918-2002）。

技術(shù)優(yōu)勢(shì)：

主體采用 A/O 及 MBR 組合工藝，添加高效改性填料及低溫菌劑強(qiáng)化生物處理效果；設(shè)備采用模塊化結(jié)構(gòu)，可任意組合，安裝快捷，APP 智能遠(yuǎn)程控制，無需值守；采用獨(dú)特流道設(shè)計(jì)，箱內(nèi)無機(jī)械動(dòng)力設(shè)備，能耗 0.3-0.5kW·h/m3污水，無需添加藥劑。

聯(lián)系人：梁吉艷

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